Повышение билирубина у новорожденных | Причина повышения билирубина
Повышенный уровень билирубина — причина желтушки новорожденных. Столкнувшись с этой проблемой, каждый родитель задает закономерный вопрос: почему у новорождённого повышается билирубин. Медцентр КИМ подготовил для вас материал, который даст ответ.
Билирубин — что это?Билирубином называют вещество, которое появляется в организме естественным образом. Оно является продуктом распада гемоглобина. Сам гемоглобин — это компонент эритроцитов крови, его задача — насытить ткани нашего организма кислородом. Эритроциты живут в организме 3-4 месяца, после чего разрушаются вместе с гемоглобином. В этот момент в кровь попадает свободный или непрямой билирубин.
Хотя билирубин образуется в организме естественным образом, он находится в токсичной жирорастворимой форме, поэтому тело стремится от него избавиться. Но раствориться в крови билирубин не может, поэтому организм сначала обрабатывает его особыми белками. Они связывают непрямой билирубин и превращают в водорастворимый, после чего он попадает в печень, которая воздействует на него, превращая в безопасный компонент. Далее вещество выводится обычным образом: с калом и мочой.
Почему билирубин повышается у детей?
Процесс обработки билирубина для взрослого человека незаметен. Он естественный, отработанный до мелочей. Но в теле младенца еще не все органы функционируют правильно — они только растут и развиваются. Кроме того, пока ребенок еще не родился, в его крови очень большая концентрация гемоглобина. Она необходима, чтобы обеспечить все ткани достаточным количеством кислорода, который поступает в организм непрямым способом, от мамы. Но после рождения столько белка уже не требуется, и он начинает разрушаться. Соответственно, растет и уровень общего билирубина.
Уровень билирубина после рождения резко повышается, но печень ребенка еще недостаточно хороша, чтобы переработать в короткие сроки такой объем токсичного вещества. Белков, связывающих и превращающих билирубин в водорастворимый, тоже не хватает. В итоге вещество оседает в подкожном жире, ожидая своего часа. Вся кожа при этом становится жёлтой или жёлто-оранжевой.
При нормальном развитии, организм ребенка справляется с излишками билирубина самостоятельно. Хотя большинство педиатров рекомендуют все же помогать малышу. Рассказываем — почему.
Опасность повышения билирубинаСам по себе оранжевый цвет кожи не страшен, но мы уже упоминали, что билирубин — токсичное вещество. Оно может негативно влиять на мозг ребенка. Причем сложно сказать, какой именно уровень билирубина безопасен. Все индивидуально! Ребенок может получить осложнения, если показатель поднялся выше 300 мкмоль/литр, а может спокойно пережить уровень в 400.
Чтобы не рисковать мозгом и центральной нервной системой педиатры советуют родителям лечить любые проявления желтухи. Тем более, что фототерапия — показавший эффективность и признанный во всем мире способ лечения — абсолютно безопасна и безвредна. Она снижает количество токсичного вещества, превращая непрямой билирубин в водорастворимую форму, чем облегчает работу организму.
Однако нужно помнить, что фототерапия — это не лечение, а вспомогательная процедура. Она облегчает вывод токсичного вещества, но не удаляет его из организма. Иногда, если незрелость ферментов печени не дает вывести токсин, уровень билирубина повышается вновь. Поэтому показатель необходимо контролировать его с помощью билитеста, пока значения не станут достигать 20-45 мкмоль/л.
Медцентр КИМ надеется, что теперь у родителей наших маленьких пациентов нет вопросов, почему и как повышается билирубин у младенцев. Приходите к нам на билитесты и на фототерапию. Мы предлагаем не только процедуры в клинике, но и оборудование для домашнего использования. Компактные лампы для фототерапии выдаются родителям на все время лечения желтухи.
Звоните и записывайтесь на прием!
норма, причины и последствия высоких показателей
Билирубином называют желчный пигмент, который считается главным составляющим желчи в организме человека. Он образуется в результате распада белков на такие компоненты как гемоглобин, миоглобин и цитохром.
Билирубин у новорожденного повышается на 2-3 день жизни и нарастает на 3-4 день — и это вариант нормы. Происходит такое по нескольким причинам: из-за повышенного распада эритроцитов, низкого уровня гемоглобина в крови и еще в связи с не налаженной работой печени.
Что такое билирубин
Многие родители слышали о желтухе новорожденных, причина которой — повышенный уровень билирубина в крови. Увеличенные показали отмечают у многих новорожденных, у недоношенных малышей — в большинстве случаев.
Что же такое билирубин? Это желчный пигмент, который обычно образуется в организме в результате распада эритроцитов (клетки крови, отвечающие за перенос кислорода). При этом у новорожденного ребенка печень еще не окончательно созрела, ферментов, чтобы обрабатывать продукты распада, недостаточно. Плюс — дополнительное поступление непрямого билирубина из кишечника.
Все эти условия в комплексе влияют на то, что у новорожденных детей довольно часто отмечается повышение уровня билирубина и развивается желтуха. Она может быть физиологической (когда билирубин повышается незначительно) — такая желтуха проходит сама. Но в ряде случаев может развиваться патологическая желтуха, которая требует обязательного лечения. Установлено, что именно степень зрелости ребенка, а не его масса тела, определяет уровень билирубинемии. Этим и объясняется тот факт, что у доношенных детей с пренатальной дистрофией крайне редко наблюдаются тяжелые желтухи по сравнению с детьми той же массы, но меньшего срока беременности (1).
Что нужно знать о билирубине у новорожденных
В чем опасность повышения билирубина у новорожденного | Непрямой билирубин нерастворим в воде, не выводится из организма малыша с калом и мочой. При этом он может откладываться в жировых тканях. Есть опасность появления билирубиновой энцефалопатии новорожденного. |
Физиологическая желтуха | Такое повышение уровня билирубина в крови — довольно распространенное явление. Повышенный билирубин наблюдается у 8 из 10 новорожденных. Показатели нормализуются через пару дней (2). |
Уровень билирубина по цвету кожи и глаз | Желтуха проявляется на белках глаз при концентрации билирубина от 34 до 51 мкмоль/л, а на коже лица — от 68 до 86 мкмоль/л. Когда желтый оттенок приобретают ноги, значит уровень билирубина слишком высок — около 350 мкмоль/л. |
Какие анализы надо сдать для проверки билирубина
Но стоит помнить, что для определения прогноза и выбора метода лечения никогда не нужно ориентироваться на визуальную оценку степени желтухи (3).
— Самый точный способ определить уровень билирубина в крови – это биохимический анализ крови. Именно его назначит врач, если заподозрит развитие патологической желтухи, — говорит Анна Левадная, педиатр, кандидат медицинских наук, автор блога о педиатрии. — Также существует чрескожный тест — специальный прибор, который определяет через кожу примерный уровень билирубина в крови. Такой тест самый быстрый, но очень приблизительный, поэтому его используют как вспомогательный.
Для того, чтобы отличить нормальную физиологическую желтуху от патологической, помимо показателя уровня общего билирубина в крови, врач должен учитывать и другие факторы, поэтому новорожденному могут быть назначены дополнительные анализы. Например, проверка уровня гемоглобина и эритроцитов. При физиологической желтухе эти значения остаются в норме. Также учитывается уровень прямого и непрямого билирубина в крови. При физиологической желтухе прямой билирубин составляет менее 20%.
Норма билирубина у новорожденных
— Повышение уровня билирубина в крови отмечается почти у всех новорожденных в первые 3-4 дня жизни, — говорит Анна Левадная. — Примерно у половины доношенных и почти всех недоношенных детей это сопровождается окрашиванием кожи в желтушный цвет. Это заметно глазу, если уровень билирубина в крови выше примерно 68 мкмоль\л. При физиологической желтухе у доношенных детей общий билирубин составляет менее 256 мкмоль\л, у недоношенных — менее 171 мкмоль\л. Если эти цифры выше, а также есть ряд других признаков, например, более раннее появление и длительное нарастание желтухи, темная моча и обесцвеченный стул, анемия, то требуются дополнительные обследования.
Если говорить о норме билирубина в крови у доношенного новорожденного, то следует ориентироваться на такие показатели.
Возраст ребенка | Уровень билирубина в крови (мкмоль/л) |
Первые сутки | до 85 |
36 часов | до 150 |
48 часов | до 180 |
3-5 суток | до 256 |
6-7 день | до 145 |
Через две недели | до 20,5 |
Повышенный билирубин у новорожденных
Как мы уже отметили, повышение уровня билирубина до 256 мкмоль/л при нормальном самочувствии новорожденного и отсутствии других тревожных симптомов, не опасно. Превышение этого значения свидетельствует о развитии патологической желтухи — это уже тревожный сигнал. Конъюгационная желтуха или гипербилирубинемия конъюгационного характера (повышение прямого билирубина) нередко начинается как физиологическая, но в последующем происходит патологическое накопление в сыворотке крови непрямого билирубина (4).
— Не стоит заниматься самолечением и оттягивать посещение врача. Помните, прежде всего — здоровье вашего ребенка. Обязательно необходимо показать ребенка педиатру, неонатологу, детскому гастроэнтерологу, сдать биохимический анализ крови. И уже в зависимости от показателей, врачом назначается терапия, направленная на скорейшее снижение билирубина в крови, — отмечает Наталия Шорина, врач-педиатр, неонатолог.
Чем опасен
— Слишком высокое повышение уровня билирубина в крови (при патологической желтухе) может приводить к поражению головного мозга, — объясняет Анна Левадная. — Как правило, это отмечается у детей с гемолитической болезнью по резус-фактору, когда происходит усиленный распад гемоглобина из-за резус-конфликта или конфликта по группе крови между матерью и ребенком, а также при повышении уровня билирубина выше 298-342 мкмоль/л. Кроме того, риск развития билирубиновой энцефалопатии повышают такие состояния ребенка, как недоношенность, гипоксия мозга, анемия, внутриутробная инфекция, прием некоторых антибиотиков и другие.
— Ядерную желтуху можно заподозрить при следующих симптомах у новорожденного: вялость, сонливость, плохой аппетит, рвота, судороги, спазм взора (отклонение направленности взгляда). Состояние может привести к умственной отсталости, нейросенсорной тугоухости, параличу взгляда, хореоатотеидному ДЦП, летальному исходу, — дополняет педиатр Наталия Шорина. — Повышенный билирубин в крови у новорожденных действует как нейротоксин, повреждая клетки головного мозга, в тяжелых случаях может вызвать билирубиновую энцефалопатию. Билирубиновая энцефалопатия (или самая ее тяжелая форма — ядерная желтуха) возникает вследствие того, что билирубин (при высоких значениях его неконъюгированной фракции) способен преодолевать гематоэнцефалический барьер и откладываться в тканях головного мозга ребенка, повреждая их.
Как привести в норму
При физиологической желтухе, когда уровень билирубина повышен незначительно, ребенок хорошо себя чувствует, никаких мер по его снижению принимать не нужно. Уровень билирубина постепенно нормализуется, как правило, это происходит к концу первого месяца жизни.
Если речь идет о более серьезном состоянии, когда уровень билирубина в крови новорожденного выше 256 мкмоль/л, требуются дополнительные обследования и обязательное лечение (1).
У детей с гипербилирубинемией особенно важно поддерживать оптимальную температуру тела, контролировать поступление в организм достаточного количества калорий, требуется профилактика гипогликемии, гипоксемии (недостаток кислорода в крови), нарушения кислотно-щелочного баланса организма и сгущения желчи. Есть исследования, подтверждающие, что у детей из группы риска по развитию гипербилирубинемии с ранним началом грудного вскармливания максимальный уровень билирубина существенно ниже, чем у младенцев, которые не получали такого питания в первые часы жизни (5).
— Современный метод снижения билирубина — фототерапия, — говорит Анна Левадная. — Ее длительность и интенсивность зависят от массы тела ребенка при рождении, а также от того, насколько превышены показатели билирубина. В тяжелых случаях новорожденному могут назначить обменное переливание крови. Необходимость переливания, его кратность и объем определяет врач. Отмечу, что назначение сорбентов, таких препаратов, как фенобарбитал, Эссенциале, ЛИВ-52, ультрафиолетовое обогащение крови, электрофорез или избыточная инфузионная терапия при повышенном уровне билирубина неэффективны, а относительно фенобарбитала — и не безопасно.
Популярные вопросы и ответы
У многих новоиспеченных родителей могут появиться вопросы по поводу билирубина и его повышения. Отвечаем на некоторые из них.
Где можно проверить билирубин?
По показаниям уровень билирубина у новорожденных определяют в роддоме. Также это можно сделать в лаборатории. Если ребенок находится дома, и участковый педиатр заподозрит серьезное превышение билирубина и развитие патологической желтухи, новорожденного направляют в стационар для проверки уровня билирубина, обследования и лечения.
Когда необходимо обращаться к врачу?
Патологическую желтуху в большинстве случае врачи диагностируют в родильном доме, так как для нее характерно более раннее появление. Тем не менее, если уровень билирубина долго не снижается, желтуха не идет на спад и не проходит к концу первого месяца жизни — это повод для обращения к врачу и обследования. Также должны насторожить появившиеся на этом фоне темная моча, обесцвеченный стул, бледность кожных покровов.
Почему может не помогать лечение?
Длительность и интенсивность фототерапии, которая применяется для лечения желтухи, как мы уже отмечали, индивидуальна, и зависит и от показателей билирубина и веса новорожденного. Лечение может не помогать, если оно подобрано некорректно. Но такие ситуации очень редки.
— Одной из причин сохранения высоких показателей билирубина в крови новорожденного может быть так называемая «желтуха от грудного молока», когда уровень билирубина повышается потому, что в организм ребенка попадают определенные гормоны вместе с материнским молоком, — говорит Анна Левадная. — При такой желтушке уровень билирубина может оставаться повышенным дольше, чем обычно — более 6 недель. Точный диагноз можно поставить, если при отмене грудного вскармливания на 2-3 дня уровень билирубина начинает снижаться. Если цифры невысокие, и визуально уменьшается проявление желтухи, то через сутки-двое грудное вскармливание возобновляют и продолжают. При этом, женщина не должна забывать регулярно сцеживаться во время паузы, чтобы сохранить лактацию.
Нужно ли отказываться от прививок при повышенном уровне билирубина?
— Физиологическая желтуха, когда показатели билирубина превышены не значительно, не является противопоказанием к плановой вакцинации, — объясняет наш эксперт. — Вакцинация от гепатита Б не может быть причиной повышения уровня билирубина, так как влияет на печень не больше, чем любая другая вакцинация.
Источники
- Менцель К., Шимулис П., Басис В. и др. Концентрация билирубина у доношенных новорожденных в зависимости от времени прикладывания к груди // Педиатрия. 1983. №2. — С. 20-22.
- Зубовская Е.Т., Гнедько Т.В. Современные подходы к определению содержания билирубина у новорожденных // Медицинские новости. 2017. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sovremennye-podhody-k-opredeleniyu-soderzhaniya-bilirubina-u-novorozhdennyh
- Дегтярева А.В., Дегтярев Д.Н. Современные принципы диагностики и лечения негемолитической гипербилирубинемии у доношенных и «поздних» недоношенных детей в раннем неонатальном периоде // Неонатология: Новости. Мнения. Обучение. 2014. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sovremennye-printsipy-diagnostiki-i-lecheniya-negemoliticheskoy-giperbilirubinemii-u-donoshennyh-i-pozdnih-nedonoshennyh-detey-v
- Левицкая С.К., Елиневская Г.Ф. Лечение и профилактика конъюгационной желтухи у новорожденных // Акушерство и гинекология. 1989. №1. С. 51-53.
- Dewey K.G., Nommsen-Rivers L.A., Heinig M.J. et al. Risk factors for suboptimal infant breastfeeding behavior, delayed onset of lactation, and excess neonatal weight loss // Pediatrics. 2003. Vol. 112. P. 607–619. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12949292/
Неонатальная желтуха – пороги обнаружения и лечения
Неонатальная желтуха является предметом двух недавних исследований и сопроводительной редакционной статьи, опубликованных в октябрьском выпуске журнала «Архив болезней в детском возрасте» (издание для новорожденных). Целью первого исследования было определить, является ли визуальная оценка желтухи на 2-3-й день жизни точной для оценки билирубина сыворотки и прогнозирования риска выраженной гипербилирубинемии.
Это одно из крупнейших исследований, посвященных этой проблеме, в котором приняли участие 555 преимущественно доношенных здоровых новорожденных. Медсестрам было поручено оценить желтуху, которая оценивалась по шкале от 0 до 5, в зависимости от степени прогрессирования желтухи с головы на руки и ноги (цефалокаудальное прогрессирование).
Билирубин в сыворотке определяли с помощью чрескожной билирубинометрии или лабораторных измерений в течение 8 часов после визуальной оценки. Все дети были обследованы, и у них была выявлена значительная гипербилирубинемия.
Два основных результата исследования заключались в том, что степень желтухи плохо коррелировала с концентрацией билирубина в сыворотке, а полное отсутствие желтухи (степень 0) имело превосходную отрицательную прогностическую ценность (99 %) для исключения выраженной гипербилирубинемии. Авторы заключают, что визуальная оценка желтухи не может использоваться для оценки билирубина сыворотки.
Полное отсутствие желтухи (степень 0), однако, полезно; это указывает на «чрезвычайно низкий риск» развития значительной гипербилирубинемии.
Лечение желтухи новорожденных было в центре внимания второго исследования. Это был опрос больниц Великобритании, предназначенный для оценки степени консенсуса в отношении выбора пороговых значений билирубина в сыворотке, используемых для запуска двух вариантов лечения: фототерапии и обменного переливания крови.
Авторы исследования запросили копии местных руководств по лечению желтухи новорожденных у ведущих врачей, работающих в 263 неонатальных отделениях Великобритании. Из 263 единиц, с которыми связались, 143 ответили интерпретируемыми инструкциями. Короче говоря, опрос выявил заметное отсутствие консенсуса.
У доношенных здоровых детей порог сывороточного билирубина для начала фототерапии колебался от 250 до 400 мкмоль/л (14,7-23,5 мг/дл), а для обменного переливания от 340 до 510 мкмоль/л (20-30 мг/дл). ). Аналогичное отсутствие консенсуса было очевидно в отношении лечения недоношенных детей. Например, порог для начала фототерапии у детей со сроком гестации 28 недель колебался от 80 до 330 мкмоль/л (4,7-19,4 мг/дл).
Обсуждая свои выводы, авторы сообщают, что под эгидой Национального института клинического мастерства (NICE) должны быть подготовлены давно назревшие национальные рекомендации по лечению желтухи новорожденных. Они предлагают свои собственные руководства по лечению, предназначенные для использования неонатальными отделениями в промежуточный период, пока готовится руководство NICE.
Это включает рекомендацию о том, что обменное переливание следует начинать, когда концентрация билирубина в сыворотке (измеренная после 75-часового возраста) превышает значение в мкмоль/л, которое соответствует 10-кратному гестационному возрасту в неделях. Фототерапию следует начинать при уровне ниже этого уровня на 100 мкмоль/л.
Так, например, согласно рекомендациям авторов, ребенку, рожденному в сроке гестации 30 недель, следует начинать фототерапию при уровне билирубина более 200 мкмоль/л и проводить обменное переливание крови при уровне билирубина сыворотки выше 300 мкмоль/л.
Заявление об отказе от ответственности
Может содержать информацию, которая не подтверждается заявлениями о производительности и предполагаемом использовании продукции Radiometer. См. также Юридическая информация.
Оценка и лечение желтухи у доношенных новорожденных: более мягкий подход
Обзор
. 1992 г., май; 89 (5 ч. 1): 809–18.
Т. Б. Ньюман 1 , M J Maisels
принадлежность
- 1 Кафедра педиатрии, Медицинский факультет Калифорнийского университета, Сан-Франциско 94143-0626.
- PMID: 1579380
Обзор
T B Newman et al. Педиатрия. 1992 май.
. 1992 г., май; 89 (5 ч. 1): 809–18.
Авторы
Т. Б. Ньюман
принадлежность
- 1 Кафедра педиатрии, Медицинский факультет Калифорнийского университета, Сан-Франциско 94143-0626.
- PMID: 1579380
Абстрактный
Стандартные рекомендации по оценке и лечению желтухи у доношенных детей включают тщательное наблюдение за всеми детьми на предмет желтухи, проведение нескольких лабораторных анализов у детей с ранней желтухой или уровнем билирубина более 12–13 мг/дл (205–222 мкмоль/л), использование фототерапии для старайтесь поддерживать уровень билирубина ниже 20 мг/дл (342 мкмоль/л) и проводите обменные переливания крови в случае неэффективности фототерапии, независимо от причины желтухи.
Похожие статьи
Двойная фототерапия у доношенных детей с желтухой и гемолизом.
Тайтумьянон П., Висутиратмани К. Тайтумьянон П. и соавт. J Med Assoc Thai. 2002 ноябрь; 85 (11): 1176-81. J Med Assoc Thai. 2002. PMID: 12546314 Клиническое испытание.
Клинический отчет пилотного регистра ядерной желтухи США (1992–2004 гг. ).
Джонсон Л., Бутани В.К., Карп К., Сивиери Э.М., Шапиро С.М. Джонсон Л. и др. Дж. Перинатол. 2009 г.29 февраля, Приложение 1: S25-45. doi: 10.1038/jp.2008.211. Дж. Перинатол. 2009. PMID: 19177057
Ответ на комментарии относительно: оценка и лечение желтухи у доношенных новорожденных: более мягкий и мягкий подход.
Ньюман Т.Б., Майзелс М.Дж. Ньюман Т.Б. и др. Педиатрия. 1992 г., май; 89 (5 часть 1): 831-3. Педиатрия. 1992. PMID: 1579389 Аннотация недоступна.
Гипербилирубинемия: современные рекомендации и новые методы лечения.
Шварц Х.П., Хаберман Б.Е., Радди Р.М. Шварц Х.П. и др. Педиатр Неотложная помощь. 2011 сен; 27 (9): 884-9. doi: 10.1097/PEC. 0b013e31822c9b4c. Педиатр Неотложная помощь. 2011. PMID: 21926893 Обзор.
Современные варианты медикаментозного лечения гипербилирубинемии новорожденных и профилактики ядерной желтухи.
Рубальтелли ФФ. Рубальтелли ФФ. Наркотики. 1998 г., июль; 56 (1): 23–30. doi: 10.2165/00003495-199856010-00003. Наркотики. 1998. PMID: 9664196 Обзор.
Посмотреть все похожие статьи
Цитируется
Лечение неонатальной гипербилирубинемии с помощью недорогих фототерапевтических установок местного производства.
Гиди СЗ, Зибек М. Гиди Н.В. и др. Эфиоп J Health Sci. 2021 Январь; 31(1):55-62. дои: 10.4314/ejhs.v31i1.7. Эфиоп J Health Sci. 2021. PMID: 34158752 Бесплатная статья ЧВК.
Долгосрочные эффекты непрямой гипербилирубинемии на слуховые и неврологические функции у доношенных новорожденных.
Бесли Г.Е., Метин Ф., Аксит М.А., Салтик С. Бесли Г.Э. и соавт. Медени Мед Дж. 2020;35(1):29-39. doi: 10.5222/MMJ.2020.26986. Epub 2020 28 февраля. Медени Мед Дж. 2020. PMID: 32733747 Бесплатная статья ЧВК.
Обменная безопасность трансфузий и исходы при гипербилирубинемии новорожденных.
Вольф М.Ф., Чайлдерс Дж., Грей К.Д., Чивили С., Гленн М., Джонс Л., Кпа М., Макманнен Т., Рейес И., Циммерман К.О., Кларк Р.Х., Гринберг Р.Г. Вольф М.Ф. и соавт. Дж. Перинатол. 2020 Окт;40(10):1506-1512. doi: 10.1038/s41372-020-0642-0. Epub 2020 9 марта. Дж. Перинатол. 2020. PMID: 32152492 Бесплатная статья ЧВК.
Связь между неонатальным билирубином в сыворотке и детским ожирением у доношенных детей.
Цзоу Л., Ю. Х., Хе Ю., Луо Л., Донг В., Чжан Дж., Лэй Х., Виг С. Цзоу Л. и соавт. Научный представитель, 10 октября 2019 г .; 9 (1): 14575. doi: 10.1038/s41598-019-51043-w. Научный представитель 2019. PMID: 31601856 Бесплатная статья ЧВК.
Гиперэкспрессия и гипоэкспрессия HO-1: клинические последствия.
Драммонд Г.С., Баум Дж., Гринберг М., Льюис Д., Абрахам Н.Г. Драммонд Г.С. и соавт. Арх Биохим Биофиз. 201930 сентября; 673:108073. doi: 10.1016/j.abb.2019.108073. Epub 2019 16 августа. Арх Биохим Биофиз. 2019. PMID: 31425676 Бесплатная статья ЧВК.