Система зайцева: Методика Зайцева: чтение и математика

Содержание

Методики Зайцева

Наш сайт посвящен обучению детей 4-5 лет чтению и математике по уникальным методикам Николая Александровича Зайцева. Это всемирно известные КУБИКИ ЗАЙЦЕВА и СТОСЧЁТ.

Вы познакомитесь с технологией,  практическим опытом работы, творческим применением методик Зайцева в детском саду и семье.

Обучение малышей по эффективной технологии Зайцева может проводиться в центрах раннего развития, в детских садах, в рамках оказания дополнительных образовательных услуг, т.как не дублируется основная образовательная программа детского сада. Согласуется с ФГОС. Многие воспитатели, оказывая гувернерские и репетиторские услуги, успешно пользуются  пособиями Зайцева.

Одно из преимуществ системы Зайцева перед другими методиками раннего развития  – она легко применима в домашних условиях.  Всё прописано по шагам. Любая мама сможет сама обучать своего ребенка, сохранив время и семейный бюджет.

Основная идея методики Зайцева: обучение должно опираться на все формы восприятия ребенка, мышление, активную практическую и самостоятельную деятельность, развивать слух и зрительную память.

Роль наставника — помочь ребенку, играя, весело, без утомительного сидения за партой, научиться читать и считать.

Результаты обучения по Зайцеву можно увидеть очень быстро, даже при крошечных затратах времени в день. И главное, работа со «Стосчетом» и кубиками позволяет сделать математику, чтение и письмо  любимыми для детей. 

Распространение и внедрение методик Зайцева убедительно доказало их высокую технологичность и эффективность.

Кубики Зайцева

«Стосчет»

«Кубики Зайцева» — пособие для раннего обучения чтению, хорошо продуманная система.

Принципиальное отличие методики обучения чтению Н.А.Зайцева от традиционных методик в том, что ребенок учится читать, не составляя слова из отдельных букв, и не по слогам, а по складам. Именно складовой метод обучения  рекомендовал ещё Л.Н.Толстой, положив его в основу своей «Азбуки». Но безусловным прорывом является то, что зайцевские кубики — звучащие!  Кубики различаются по цвету, объёму, весу,звуку, что обеспечивает непроизвольное, быстрое, надёжное запоминание.
Система таблиц создает информационное поле предмета, рассчитанное на быстрое в него погружение и использование при решении многочисленных и разнообразных задач.

Столбики и строчки таблиц, алфавит, под аккомпанемент баяна и балалайки, распеваются на популярные мелодии.
Как показывает широчайшая апробация, через 15-20 часовых занятий дети четырех-пяти лет начинают читать. В дальнейшем идет работа по укреплению навыков чтения и письма.
Результаты, сопровождающие процесс выхода в чтение: речь становится чище и отчётливей, благодаря постоянному проговариванию и пропеванию складов, быстро расширяется словарный запас, появляются навыки грамотного письма. Пособие может использоваться при обучении детей и взрослых, для которых русский язык не является родным.

Первые «Кубики Зайцева» выпущены в 1989г.

Обучаясь математике по системе Зайцева, дети с 4 лет легко усваивают числа в пределах 100, их состав, порядок, действия сложения и вычитания двухзначных чисел!

Суть математики по Зайцеву состоит в том, что ребёнку предлагают увидеть сразу все числа от 0 до 99, то есть всю сотню сразу. Причём всё это представлено в виде стройной системы. Ребёнок видит, сколько десятков и единиц составляет каждое  число, начинает предметно ощущать количество, может соотнести его с абстрактным значком цифры. Малыши хорошо усваивают зрительный и звуковой образы числа в пределах сотни, запоминают порядковое расположение чисел и умеют свободно ориентироваться в числовой ленте;
Таблицы Н.А.Зайцева помогают увидеть разницу между большим и меньшим числом, как увеличиваются и уменьшаются числа, что при этом меняется. Сложение и вычитание чисел, которые выполняет ребенок, производятся не в уме, а с опорой на наглядность, на непосредственные действия с материалом.

Практические действия не остаются неизменными. Постепенно дети «перерастают»  «Стосчет», совершают арифметические действия на основе абстрактного мышления.
В  старшем дошкольном возрасте ведется отработка навыков до автоматизма, и дети начинают складывать и вычитать числа в пределах сотни, решать задачи, совершенствуя вычислительные навыки.

Первый «Стосчёт» выпущен в 1990г.

Подробно о методике

Подробно о методике

Заказать  интерактивные кубики Зайцева

Заказать «Стосчёт»

видео:

Как работать с кубиками Зайцева

видео:

Как работать по методике «Стосчёт»

Методики Н. А. Зайцева — здоровьесберегающие технологии

Физиологи и офтальмологи отмечают, что методики Зайцева безупречны с точки зрения охраны здоровья ребенка.

В процессе обучения дети не находятся в постоянном статичном состоянии за столами, а перемещаются по комнате: меняется вид и место деятельности, исключается монотонность, длительное пребывание в сидячем положении. Это не позволяет детям утомляться.  Они могут ходить, стоять, лежать на ковре, Не портится осанка и зрение, потому что дети смотрят на большие таблицы и карточки. Зрение и осанка часто даже улучшаются.

Так играем или учим? Конечно же, играем, часто соревнуемся один на один с партнером или в команде. В дошкольном возрасте любой другой путь ведет в тупик.

Методическая система Зайцева, будучи глубоко природосообразной, является основой формирования благоприятной среды развития и образования детей.

 

Инклюзивное образование и методики Зайцева

Методика даёт хорошие результаты в работе с детьми, имеющими диагнозы ЗПР, ОНР, ММД, алалия, аутизм, а также со слабовидящими, слабослышащими и глухими. Такая универсальность заложена в самом принципе обучения, так как он позволяет формировать межанализаторные и межполушарные связи, реализует интегративную функцию мозга и, опираясь на сохранные функции, максимально задействует возможности ребенка. Даже дети с несформировавшимся доминантным полушарием оказываются полностью включенными в работу, поскольку система Зайцева предполагает  опору на все основные каналы восприятия. Другими словами, методика Зайцева реализует компенсаторный подход к обучению, что является обязательным условием работы логопеда и дефектолога.

Методики Н. Зайцева характеризуются специалистами (физиологами, медиками, психологами) как здоровьесберегающие и универсально-адаптивные, учитывающие индивидуальные особенности различных групп детей, в том числе и с особенностями психофизического развития.

В настоящее время для детей дошкольного и школьного возраста ООО Методики Н. Зайцева выпускает большое количество разнообразных пособий по обучению чтению, каллиграфии, математике, грамматике русского языка, английскому языку по методикам Н.

Зайцева. 

Оформить заказ >>>

Методика Зайцева — полезные советы от VIKILAND

Известный педагог Николай Зайцев сделал интересное открытие в результате своих наблюдений за поведением и игрой малышей. Его основная мысль заключается в следующем — вы никогда не услышите, как дети будут произносить буквы по отдельности, чтобы потом уже соединить их в слоги.

По мнению педагога, классический метод обучения чтению действует по определённому принципу. Цельная речь делится на элементы — буквы. Зайцев отмечает, что эта методика уже устарела и оказывает отрицательное влияние на развитие речи младенцев, закрепощает их связь с родным языком.

Учебный план Николая Зайцева подойдёт для детей от трёх лет и старше. По мнению автора, следует отказаться от классической методики, как устаревшей и мало эффективной. И перейти к новым методам обучения. Которые гораздо эффективнее и удобнее в освоении.

Преимущество этого пособия («кубики Зайцева») в том, что оно основано на простой игре. А игра, как известно — является основной деятельностью детей. В кубики Зайцева малыши охотно играют как сами, так и с родителями и друзьями.

Николай Зайцев взял за основу не «стандартный слог», а «склад».

Стоит отметить, что в программе нет части, посвящённой изучению букв, так как дети по системе Зайцева работают со складами. Склад — это пара гласной/согласной и другие подобные вариации. Эти пары располагаются на гранях кубика, и ребёнок сам начинает составлять специально подобранные слова.

Кубики не похожи друг на друга. Часто они изготавливаются из дерева или железа. Имеют разный цвет, размер. Даже издают звуки. Это разнообразие призвано помочь детям быстрее освоиться с гласными и согласными звуками. Дети старше трёх лет — учатся читать буквально с первых занятий. Малыши (от года) начинают говорить и читать одновременно.

Для того чтобы освоить слоги — предлагается активное взаимодействие с ними (слушать, пропевать слоги) и использование кубиков Зайцева.

Елена Данилова — специалист в раннем развитии детей — внесла ряд изменений в методику Зайцева, адаптировав её для использования с детьми от полутора лет.

Преимущества инновационной методики Николая Зайцева

  • пособия Зайцева составлены таким образом, чтобы ребёнок был застрахован он элементарных грамматических ошибок и не делал их в будущем;
  • используя кубики Зайцева можно начинать учиться читать уже с полугодовалого возраста. Система открыта и для детей пяти лет. Методика обладает универсальным характером;
  • в случае если дети не успевают схватывать школьную программу, система педагога — поможет им наверстать упущенные знания;
  • играя, ребёнок на начальном этапе работает со складами. Он учит сочетания букв, что намного эффективнее. Так как исчезает необходимость учиться произносить отдельные буквы вместе, например Г и А. Тем самым малыш меньше запинается. Почти не делает ошибок и быстрее начинает читать самостоятельно.

Недостатки методики Зайцева

  • главная претензия к системе состоит в том что, читая «по Зайцеву» — очень часто дети просто проглатывают слоги и окончания.
    У них возникают проблемы с составом слова. Ведь они знают только склады Зайцева;
  • трудности в переучивании первоклассников, занимавшихся по программе педагога. У школьников начинаются проблемы с фонетическим разбором слова, дети совершают много ошибок, из-за кардинальных различий в обучении Николая Зайцева от традиционной системы;
  • цена инновационной методики — довольно высока. Купить кубику могут только семьи со средним уровнем достатка и выше;
  • само пособие, после покупки ещё надо собрать и склеить. А это займёт немало времени и сил родителей.
Вернуться к списку

Методики Зайцева для развития детей дошкольного возраста

Доступность методических материалов и пособий

Дидактические принципы, приемы, способы работы подробно излагаются в методическом руководстве к каждому пособию, содержат массу упражнений, игр, примеров, практического материала, необходимого педагогам и облегчающего их работу.

Методики сопровождаются аудио — видеоматериалами и видео-курсами.

Свидетельством доступности методик являются постоянно увеличивающиеся тиражи пособий. Многие воспитатели, учителя, в том числе оказывающие гувернерские и репетиторские услуги, и даже родители успешно пользуются всеми пособиями без предварительного обучения под руководством специалистов.

Косвенным подтверждением популярности методик является то, что пособия, аналогичные Кубикам Зайцева, разработаны (с участием автора) и успешно используются при обучении детей и взрослых чтению на других языках.

Охрана здоровья, развитие психофизических характеристик учащихся

Характерной чертой, отмечается учеными, педагогами, специалистами, является отсутствие перегрузок, ослаблений зрения и осанки, столь характерных для большинства современных методик. Занятия проводятся в игровой и соревновательной форме, с пропеванием учебных материалов (обеспеченных аудиозаписью), в движении, исключается монотонность, длительное пребывание учащихся в сидячем положении и связанные с этим школьные стрессы. Методическое обеспечение позволяет проводить занятия на воздухе.

Зрение и осанка часто даже улучшаются.

Раннее обучение чтению и счету по методикам Зайцева Н.А. — надежнейшее средство диагностики. Дети ярко проявляются в деятельности, через несколько занятий любому педагогу без специальных тестов ясно, кто есть кто. Определяются как талантливые, чрезвычайно способные к обучению дети — быстрые, так и медленные, требующие особого внимания, а некоторые даже специального обследования. Чем раньше мы это выявим, тем больше будет шансов их выправить.

Более подробно о методике Зайцева Вы можете узнать на официальном сайте автора методики — Николая Зайцева — http://www.metodikinz.ru/

==>> Ознакомиться с другими методиками раннего развития детей

ПИСЬМО.ЧТЕНИЕ.СЧЁТ по методике Н. Зайцева и Н. Буракова

Не учиться, а играть! Так кратко можно охарактеризовать методику обучения чтению Николая Александровича Зайцева. Пожалуй, это самая популярная методика для детей на сегодняшний день.

В комплексном курсе  «Письмо.Чтение.Счёт» Ваш дошкольник приобретет основы грамотности, осваивая следующие инфомационные блоки на каждом занятии:

  • Чтение – методика Н. Зайцева и Н. Буракова (см. ниже подробное описание).
  • Математические представления — Математика, счёт, элементарные математические представления, фигуры, стосчёт; и пр.;
  • Логика и интеллект-тренинг — развитие внимания, мышления, памяти (сортировка, поиск различий предметов по цвету, форме и величине, обобщение, сравнения понятий и т.п.)
  • Ориентация во времени: календарь, сутки, часы (вторая ступень обучения).
  • Подготовка руки к письму, письмо.

Комплексное занятие, состоящее из вышеперечисленных блоков, длится 50 минут, в которых 5-20-минутные информационные блоки чередуются с физической активностью.

✔ Занятия проходят в группах по 6 человек, 2 раза в неделю, с домашними заданиями (продолжительность одного занятия — 50 минут).

✔ Почему взята именно методика Зайцева?

Сейчас мы часто слышим жалобы родителей о том, что ребенок хорошо знает буквы, но не может научиться читать! 

Физиологичное для детей решение этой проблемы давно уже изобретено!

Принципиальное отличие методики обучения чтению Н.А.Зайцева от традиционных методик в том, что ребенок учится читать не составляя слова из отдельных букв, и не по слогам, а по складам.

Именно склады ребенок и видит написанными на кубиках Зайцева. Конечно, нельзя сказать, что чтение по складам это революционный метод в обучении — ещё задолго до Н.А.Зайцева такую методику рекомендовал Л.Н.Толстой, положивший её в основу своей «Азбуки». Но безусловным прорывом является то, что зайцевские кубики — звучащие (благодаря наличию наполнителей). Это помогает ребенку на слух ассоциировать глухой или звонкий звуки от кубиков с соответствующими звуками речи. Они отличаются по цвету, размеру, весу, по звучанию и вибрации наполнителя и т.п. Каждая особенность имеет свою цель, чтобы решать определенные задачи по обучению чтению. Одновременно с кубиками при обучении используются специальные таблицы складов.

Методика Зайцева с успехом применяется не только для обучения чтению, но и для обучения математике. Дети, обучаясь математике по таблицам Зайцева, легко усваивают числа, их состав, порядок, действия.

✔ Метод Н. Зайцева отлично дополняется методиками Н. Буракова

Авторская методика Николая Буракова позволяет обучить ребенка чтению целых слов, фраз и предложений. 

Бураков исходит из того, что подавляющее большинство слов, встречающихся в тексте, мы не прочитываем полностью, а узнаем по общему очертанию, количеству букв и т.п. Поскольку слова разговорного языка мы видим в письменном виде в течение жизни тысячи и тысячи раз, нам не составляет труда мгновенно извлекать из памяти их образы. На это уходят доли секунды. На прочтение же незнакомого слова времени уходит гораздо больше.
Эта идея стала основой метода Буракова. Система его игровых занятий направлена на то, чтобы ввести в память ребенка как можно больше образов слов, которые он будет узнавать в дальнейшем при чтении.
Из подобных игровых упражнений и состоит авторская методика Николая Буракова. Для обучения используются оригинальные учебные пособия (например, «Складарь» вместо привычного «Букваря»), рабочие тетради и наглядный материал.

Для курса «Письмо.Чтение.Счёт» отобраны следующие методики Буракова: для чтения, письма, счёта, стосчёта, «сложение и вычитание в пределах 10» (через десяток переходим по мет. Зайцева), «состав числа». Методика «Календарь», «Который час». Интеллектуальные тренинги.

 

Преимущества курса «Письмо. Чтение. Счёт» в центре развития ребенка «АБВГДейка»:

  • малочисленные группы — до 5-6 человек, индивидуальный подход педагога к каждому;
  • удобное время: вечером можно приводить ребенка на занятия после детского сада;
  • профессионализм преподавателя: занятие ведет активный  педагог, с образованием и опытом работы в данной сфере;

Почему предпочтительнее оформить абонемент:

  • Нерегулярные безсистемные разовые занятия не дают гарантии хорошего результата обучения. Систематичность в развити ребенка очень важна для его эффективности.
  • Абонемент — это более экономичный вариант оплаты.

 

Предварительная запись обязательна.
 
Набор ограничен! В Группах только 6 человек. 

Позвонить для записи и консультаций можно по тел.: 8 912 486 30 55,

277 22 65

.

Кубики Зайцева — Центр «Говоруня»

Кубики Зайцева — учимся читать

Чтение – это первое, чему начинают обучать детей в школе. Одному ребенку занятие дается легко, для другого становится настоящим испытанием. Для того чтобы избежать существенной нагрузки на малыша, нужно заранее уделить время для его развития. Существует множество методик, к которым можно прибегнуть, но именно система Зайцева является одной из самых эффективных и простых. Это обучение в виде интересной игры подходит детям любого возраста, а также малышам, имеющих особенности развития.

Создатель методики Николай Зайцев

Автор системы окончил педагогический институт, обучаясь на филологическом факультете. На последнем курсе он проходил практику в Индонезии, работая переводчиком, тогда ему и пришла мысль о создании методики для обучения русскому языку.

Николаю приходилось обучать взрослых людей во время практики, и он создавал различные приемы, чтобы процесс проходил качественно, быстро и непринужденно. Усовершенствовав свою систему, молодой педагог тестировал ее в школе родной страны на средних классах, но ученики, привыкшие заучивать правила, а не понимать их, не смогли перестроиться.

Поняв основную проблему, Николай Александрович Зайцев попробовал методику на ребятах дошкольного возраста. И вот здесь он достиг ошеломляющих результатов. Переведя свою систему в игровую форму и используя кубики, педагог за несколько занятий смог обучить грамоте даже тех ребят, у которых были трудности с этим. Игровой материал с тех пор не претерпел изменений в своей основе.

Комплектация набора кубиков

В комплекте находится 61 кубик, картонные таблицы, карточки из картона и аудиодиск. В методическом пособии подробно расписаны инструкции для занятий. Кубики делятся на большие, маленькие, «деревянные», «золотые» и «железные», содержащие мягкие, звонкие и глухие склады. Они могут быть уже готовыми или их понадобится склеить.

Справка: Элементы можно сделать своими руками, используя старые пластиковые кубы, обклеив их бумагой. Склады наносятся яркими фломастерами, а наполнением для кубов может служить все что угодно: опилки, обрезки брусьев, даже фасоль. Таблицы можно найти в интернете.

Кубики Зайцева можно взять в руки, крутить, ощущая вес и играть с ними, сам процесс исключает монотонность. Благодаря таблицам, входящим в комплектацию, легко запоминаются самые трудные правила. Именно поэтому система так популярна среди педагогов дошкольных учреждений.

Вместо слога – склад

Нанесенные склады на кубы и таблицы – это минимальная единица для запоминания ребенком, она состоит из одной или двух букв: «ло», «нь», «я» и так далее, в отличие от слога, который может состоять из 4 или даже 5 букв. Склад в данной методике записан на грани кубика. Их образуют:

  • согласная с гласной буквой в паре;
  • согласная с мягким или твердым знаком;
  • одна гласная или одна согласная буква.

На кубиках не используются по две согласных или гласных вместе. Склады хорошо ложатся на мелодию и подпевая их под разные мелодии, ребенок без труда находит нужный склад. Методическое пособие в комплекте используется как конспект для занятий.

Обучаясь по этой методике чтению, малыш начинает узнавать сразу все склады русского языка. При этом изобилие информации не вредит ребенку, а наоборот, дети устанавливают связи между числами и складами, и делают это быстро. Малышам недоедает такое занятие, потому что оно не примитивно само по себе.

Интересно: педагог Зайцев против азбук, в которых слова привязываются к предметам. Например: А-арбуз. Он считает это слишком сложным. Так как ребенок, встретив определенное слово, должен будет вспоминать картинки из азбуки и потом складывать из первых букв нужное слово.

С какого возраста можно начать обучение чтению

Один из больших плюсов методики в том, что начинать знакомство с кубиками можно, начиная уже с 6 месяцев. В этот период они будут восприниматься пока только как игрушки, но именно в этом возрасте рекомендуется начинать занятия. Склады проговариваются и пропеваются ребенку. До достижения им годовалого возраста следует систематически показывать ему кубики. Можно сложить название предмета из элементов и положить их на этот предмет, читая по складам для малыша.

Чем старше становится ребенок, тем сложнее должны быть игры, но действовать надо постепенно. Для занятий используется пособие автора методики «Письмо. Чтение. Счет». В нем изложено много интересных вариантов, но всегда можно подключить фантазию и придумать собственные игры. Система обучения гибкая и примечательна тем, что ее можно подстроить под интересы и желания малыша. В среднем 5-летнему малышу потребуется около 10 занятий, чтобы уже начать читать без подсказок взрослого.

Игры и занятия по кубикам Зайцева

При помощи кубиков можно играть в любые игры, связанные с составлением названий из складов. Это могут быть названия: животных, растений, птиц, фруктов и т. д. Автор предлагает несколько вариантов, но в игры, придуманные вместе, малыш будет играть с большим удовольствием, так как учитываются его личные интересы.

Справка: лучше всего ориентироваться на настроение малыша, если его нет, то занятие надо отложить. Игры с кубиками подбираются легко под характер ребенка. Это могут быть тихие и спокойные, очень активные и другие виды занятий.

Варианты игр:

  1. Распевки по таблице. Взрослый пропевает склады по таблице, взяв любой столбик, двигаясь указкой сверху вниз. Затем он показывает их на кубиках. Пропевать необходимо четко, потому что малыши часто следят за учителем, а не за указкой. Затем ребенок сам захочет пропевать склады у таблицы.
  2. Волшебная башня. Строится высокий столбик из кубиков, и малышу надо сказать, что это волшебная башня, умеющая петь. Потом попросить ребенка показать пальцем кубик и взрослый пропевает склад, нанесенный на него. Через несколько дней можно петь вместе.
  3. Веселый паровозик. Кубики ставятся в виде вагончиков длинного паровоза, но используются не все элементы. Сначала малышу объясняется, что нужна определенная буква, затем показать, как она выглядит и собирать кубики, содержащие эту букву.

Кроме таких игр, можно загадывать загадки, чтобы ответ составлялся из кубиков. Или собрать слово из складов, показать ребенку, затем убрать и просить повторить слово в таблице.

Плюсы и минусы методики

Достоинства

Целей у методики несколько и все они достигаемы детьми любого возраста. Обучение успешно проходят малыши даже с нарушением зрения или слуха. Это очень простая строго систематизированная и наглядная методика, с которой дети справляются буквально играючи, незаметно для себя.

Многие дети, будучи еще дошкольниками, с удовольствием играют в карты, легко их освоив. Почему так происходит? Потому что карты, благодаря дизайну, просты для запоминания и ребенок без трудностей сохраняет в памяти сразу все 36 или 52 карты. Так же будет происходить и с кубиками, они понадобятся все, чтобы в первое же занятие начать писать слова.

Во время обучения ребенок не сидит, он двигается, бегает в поисках решений, поэтому такой процесс скорее напоминает путешествие, в котором совершается множество открытий. Методика Зайцева заключается в том, чтобы задействовать практически все виды восприятия: зрение, слух, осязание, и, конечно, активные движения.

Программа позволит добиться следующего:

  • научиться писать грамотно;
  • расширить словарный запас;
  • избавиться от проблем с речью;
  • развить логику и мышление;
  • развить фонематический слух, анализ и синтез;
  • закрепить навыки словообразования;
  • научиться самостоятельности в работе.

Кубики в процессе игры с ними издают звуки, они отличаются по громкости, тембру и высоте, что будет способствовать формированию слуха, чувства ритма. При выполнении заданий также развивается мелкая моторика рук, которая необходима для развития интеллекта.

Недостатки

Минусов в данной системе очень мало, но в некоторых случаях можно столкнуться с трудностями. Это касается прежде всего извлечения отдельного звука из слова. У каждого человека за различные сферы высшей нервной деятельности ответственно левое и правое полушарие. Система Зайцева отлично подойдет тем детям, у которых больше развито образное мышление, за него отвечает правое полушарие мозга. Оно также наделяет человека хорошим воображением и музыкальностью.

Также логопеды отмечают, что малыш, не разобравшись, как сливать буквы, пропускает окончание слов, занимаясь по данной методике. Могут появиться проблемы с делением слов на слоги. На кубиках есть, например, склад «ВЭ», такое сочетание большая редкость в русском языке, поэтому могут возникать трудности в будущем, когда малыш будет писать букву «Э» после каждой твердой согласной вместо «Е».

Одним из минусов можно назвать стоимость комплекта, но его необязательно приобретать, ведь всегда можно обратиться в наш центр.

Центр «Говоруня»

В нашем детском логопедическом центре г. Волгограда созданы наилучшие условия для эффективной коррекционной работы. Специалисты центра оказывают комплексную помощь детям с различными видами нарушений. К вашим услугам дефектологи, логопеды, АВА-тераписты, которые применяют самые современные и эффективные виды терапий, ориентируясь на индивидуальные особенности ребенка.

Специалисты центра «Говоруня» помогут настроить артикуляцию и подберут комплекс упражнений для того, чтобы ребенок мог правильно говорить. Регулярное пропевание по методике Зайцева будет способствовать развитию речевого дыхания, дифференциации и автоматизации звуков и позволит развить ритмико-интонационную сторону речи.

Малыш избавится от проблем со звукопроизношением и научиться читать. К моменту поступления в школу он достигнет нужного уровня готовности к обучению в общеобразовательном учреждении. Обратившись в «Говоруню», вы можете быть уверены, что для малыша будет создана безопасная и доверительная атмосфера. Мы очень любим свою работу с детьми и поэтому получаем отличные результаты.

Чтение, счет и письмо по кубикам Зайцева Тула

Не секрет, что в первые 6 лет своей жизни ребенок развивается наиболее активно и способен усваивать знания такими темпами, о которых школьникам можно только мечтать. Разумеется, к поступлению в 1 класс малыша надо готовить. И не принципиально, когда начинать — в 1, 2, 3, 4, 5 или 6 лет. Главное, чтобы эти занятия были веселыми и увлекательными.

Ребенок-дошкольник познаёт мир в игре. Игра — единственное, что увлекает малышей. Взрослым остаётся лишь умело воспользоваться этим.

Одной из наиболее эффективных методик обучения чтению, письму и счёту в раннем возрасте являются «Кубики Зайцева». Это уникальная игра-пособие для малышей от 2 лет. Методика Зайцева построена по принципу «чтение по складам», известная еще со времен Л.Н. Толстого. Ребёнок начинает говорить по складам, а не по буквам или целыми словами. Поэтому научить его читать легче и естественнее тоже по складам.

Наши занятия проходят весело и непринуждённо. Дети бегают, прыгают, гремят и звенят кубиками, строят из них башни, замки, поезда и самолёты, поют складовые попевки. Постепенно малыши знакомятся со всеми складами, составляют из кубиков простые слова, потом сложные. Затем слова складываются в предложения. Играя в кубики, детишки, сами того не замечая, начинают читать, познают основные правила русского языка, развивается речь ребенка, расширяется его словарный запас.

На занятиях мы разучиваем много стихов, скороговорок, чистоговорок, сочиняем сказки, используем подражательные игры под музыку.

Большое место отводиться развитию математических способностей. Детки осваивают счет от 0 до 1000 и обратно; счёт десятками, двойками, тройками и т.п.; сложение чисел, чётные и нечётные числа. Все эти навыки усваиваются легко и непринужденно при помощи вспомогательного музыкального сопровождения.

Кроме того наши занятия в себя подготовку руки ребёнка к письму, развитие внимания, мышления, памяти и т. д.

Наши занятия в большинстве своём построены как сюжетно-ролевые игры с привлечением разных сказочных персонажей, таинственными приключениями, весёлыми праздниками и т.д.

Мы ждём Вас и Ваших малышей у нас в центре. Добро пожаловать в мир интересного и весёлого обучения.

В игровой форме малыши от 2 лет и старше учатся складывать слова, составляют предложения, пишут их по таблицам, усваивают основные правила русского языка.

Благодаря этим веселым умным играм развивается речь дошколенка и расширяется его кругозор.

Занятия по кубикам Зайцева – неотъемлемая часть образовательного процесса.

В это замечательное заведение принимаются малыши от 3,5 до 7 лет.

В комплексные занятия входит: чтение по кубикам Зайцева, развитие речи, математика, музыка, подготовка к школе.

Возможны также индивидуальные занятия по методике Зайцева.

Записаться на занятие

Чтение и математика по системе Зайцева с 4 лет

Занятия проводятся: 2 раза в неделю вечером 
Продолжительность: 45 мин
Количество детей в группе: 8-10 человек

Нам часто приходится слышать от родителей: «Буквы все знает, все называет, а читать не читает…» или «Не могу усадить его за книжку. На пять минут усидчивости не хватает…»

И вот здесь на помощь приходит система, разработанная Николаем Александровичем Зайцевым. Ребятишки на занятиях строят башни, играют в кубики, но они не простые, а разные по цвету и размеру, звучанию и весу. И незаметно, в игре ребенок начинает складывать склады в слова и понимает такие абстрактные понятия как «гласные» — «согласные», «звонкие» — «глухие», «твердые» — «мягкие». Эффективность методики подкрепляется опорой на три вида памяти – визуальную, слуховую и кинестетическую.

Математика познакомит детей с миром чисел, составом числа, понятием «четность – нечетность», даёт навыки прямого и обратного счета, сложения и вычитания.

Творческой находкой педагога является сочетание традиционной методики с тематической направленностью. На каждом занятии дети знакомятся и закрепляют темы – «Моя семья», «Животные», «Рыбы», «Птицы», «Профессии», «Космос», «Изучаем тело человека», «Материки» и мн. др.

Данная методика соответствует требованиям валеологии (науки о здоровье) и является здоровьесберегающей. Зрение не портится благодаря крупному размеру букв на кубиках и таблице, осанку сохраняем, т.к. работа с кубиками предполагает не статичное сидение, а движение. Занятия по кубикам Зайцева развивают внимание, память, благодаря системному изложению, знания упорядочиваются, формируется мышление и его важнейшие функции – классификация, сравнение, анализ, синтез.

А главное, ребенок на такие занятия всегда идет с удовольствием и вместе со знаниями получает формирование положительного отношения к обучению.

←развивающие студии

Это винтовка, из которой Василий Зайцев вел одиночную войну в фильме «Враг у ворот»

.

Исламская Республика Иран была изначальным заклятым врагом Америки на Ближнем Востоке до того, как Саддамский Ирак привлек к себе всеобщее внимание в 1990-2003 годах. (Саддам и иранцы, кстати, вели кровавую 8-летнюю войну друг против друга в 1980-х.) Случайный наблюдатель мог бы предположить, что Исламская Республика Иран должна быть лучшими друзьями печально известного Исламского государства (ИГИЛ) . .. но нет, они разделяют взаимную ненависть друг к другу.


Да, это все немного сложно и запутанно, так что пристегнитесь, и мы немного проясним ситуацию.

Иран является теократическим государством, что означает, что в стране действует религиозный закон. Ираном правит не один сильный диктатор, а группа религиозных священнослужителей, которые контролируют «избранных» лидеров страны, таких как бывший президент Махмуд Ахмадинежад (помните его?). Иран стал Исламской Республикой Иран в 1979 году после того, как религиозные фундаменталисты свергли светское правительство. шаха Резы Пахлеви.

Шах был диктатором, хотя и менее жестоким, чем нынешний режим, который пришел к власти в 1954 году с помощью американского ЦРУ. Это был плохой вид для дяди Сэма, и многие иранцы никогда этого не забывали.

американских заложников в Иране после захвата власти исламистами в 1979 году.

(Источник: Associated Press)

Иранцы не арабы, как их западные соседи. Скорее они персы. Вместо арабского они говорят на персидском диалекте фарси.Иранцы — преимущественно мусульмане-шииты, тогда как большинство арабов — мусульмане-сунниты.

В богословском отношении шииты и сунниты сродни протестантам и католикам в западном мире. 85–90% мусульман во всем мире являются суннитами, и, хотя шииты в мире сосредоточены в Иране, шиитские меньшинства есть во всем арабском мире. Ирак уникален тем, что в нем арабское большинство — и — шиитское большинство, что дает Ирану прекрасную возможность для сильного влияния (проверьте новости…)

Аль-Каида и Исламское государство являются суннитскими джихадистскими группировками, тогда как Хезболла в Ливане, Хуситы в Йемене и многие крупные ополчения в Ираке — шииты.

(Источник: Pew Research Center)

Итак, иранцы — персы, а не арабы, а их лидеры — мусульмане-фундаменталисты, но из противоположной ветви ислама , чем бен Ладен и Исламское государство.

Итак, каков план игры Ирана? Короче говоря, Иран хочет сохранить и распространить свою «исламскую революцию», борясь с арабами-суннитами и поддерживая шиитские группы на Ближнем Востоке (они также работают с некоторыми суннитскими группами, такими как ХАМАС).

лидеры хотят использовать «шиитский полумесяц», сеть шиитского населения, простирающуюся от Персидского залива до Ливана.Послание Ирана этим шиитам звучит так: «Большой брат Иран здесь, чтобы спасти вас от суннитов, израильтян и американцев».

(Источник: Географические разведывательные службы)

Вы можете думать о борьбе с ИГИЛ как о Второй мировой войне, в которой ИГИЛ играет роль нацистской Германии. Во время Второй мировой войны западные союзники и Советский Союз отложили свое соперничество, чтобы победить общую угрозу. Кампания Defeat-ISIS была похожа в том смысле, что иранская шиитская коалиция разделяла общего врага с американско-суннитским альянсом, хотя обе стороны не были официально партнерами.

Но теперь, как и в 1945 году, старое соперничество снова в игре. С одной стороны, Иран возглавляет Сирию, Хезболлу в Ливане, хуситов в Йемене и другие шиитские группировки в регионе. Им противостоят союзные с США суннитские арабские страны.

Страх и недоверие к Ирану глубоко укоренились в таких странах, как Саудовская Аравия — настолько глубоко, что Саудовская Аравия, как сообщается, заключила секретные договоренности с Israel , чтобы противостоять иранской угрозе (это, ммм, поворот сюжета . .. мягко говоря.) Ирак с его шиитским большинством, но тесными и сложными отношениями с Соединенными Штатами, по-прежнему застрял в перетягивании каната между соперничающими коалициями.

Предполагаемый секретный план использования израильскими самолетами воздушного пространства Саудовской Аравии для удара по Ирану. Саудовская Аравия публично это отрицает.

(Источник: Рик Франкона)

Иран когда-то был великой древней империей Персии, и современный Иран — это нечто большее, чем амбиции его лидеров. В Иране проживает более 80 миллионов человек, и широко распространено недовольство режимом.Строгая религиозная тирания и слабая экономика вызывают частые протесты, которые иранский режим подавляет безжалостным насилием. Неясно, поставят ли эти беспорядки в конечном итоге власть режима под серьезную угрозу.

Экономические проблемы Ирана частично вызваны экономическими санкциями, введенными США и Европой. Эти санкции, в свою очередь, наложены частично в результате ядерной программы Ирана — программы, которая, как настаивает режим, предназначена исключительно для внутреннего производства энергии. Предполагаемое стремление Ирана к обладанию ядерным оружием вызывает обеспокоенность, потому что ядерный Иран может заставить своих суннитских соперников создать собственное ядерное оружие.

Иранские протестующие в 2009 году.

(Источник: Getty Images)

Дальнейшее кровопролитие между Ираном и Америкой, похоже, было предотвращено сразу после убийства США иранского генерала Касема Сулеймани, но в конфликте между двумя странами нет ничего нового .

Печально известная бомбардировка Бейрута в 1983 году, в результате которой погиб 241 военнослужащий США, была совершена иранским террористом-смертником, а в 1988 году в ходе операции «Богомол» ВМС США столкнулись с военно-морскими силами Ирана в рамках крупнейшей американской военно-морской боевой операции со времен Второй мировой войны.Весь регион остается змеиной ямой уровня «Игры престолов», полной противоречивой лояльности, религиозных конфликтов и политических интриг.

Надеюсь, теперь вы лучше понимаете, что привело к тому, что правительство США приказало нанести удар беспилотником по тому парню, который выглядел как Шон Коннери.

Генерал Иранских сил Кудс Касем Сулеймани, убит в результате удара американского беспилотника в январе 2020 года.

(Источник: Getty Images)

Подробнее о We are the Mighty

Бистабильность связанной системы киназа-фосфатаза Aurora B при делении клеток

Рецензенты обсудили рецензии друг с другом, и редактор-рецензент подготовил это решение, чтобы помочь вам подготовить исправленную заявку.В частности, обозреватели были обеспокоены тем, что вы не продемонстрировали наличие бистабильной системы in vivo, поскольку любая комбинация положительной обратной связи и ингибитора может вызвать бистабильное состояние путем настройки параметров. Следовательно, демонстрация этого с использованием нефизиологической фосфатазы при потенциально нефизиологических концентрациях киназы может быть не столь ценной для понимания проблемы.

Наши доказательства бистабильности киназы Aurora B in vivo суммированы в нашем ответе на важный пункт 2a; Относительная незначительность идентичности фосфатаз подчеркнута в нашем ответе на важный пункт 1. Мы согласны с утверждением, что «любая комбинация положительной обратной связи и ингибитора может создать бистабильное состояние путем корректировки параметров», но только в очень широком, теоретическом смысле. Как ученые-экспериментаторы, мы не имеем доступа ко всем возможным параметрам и не можем бесконтрольно их настраивать. Пока мы не очистили киназу Aurora B и не смешали ее с фосфатазой, не было известно, является ли активность Aurora B бистабильной в диапазоне доступных нам концентраций Aurora B. Этот экспериментальный диапазон, который мы изучаем in vitro (до 8 мкМ), является физиологическим, как мы теперь объясняем в нашей статье с рисунками 6 и 8, см. Раздел «Методы» IV Выбор параметров модели.Более того, теперь мы предоставляем пример модифицированной модели киназы-фосфатазы, в которой модифицирован только один параметр для внутримолекулярной аутоактивации Aurora B ( k цис ). Хотя эта модель все еще включает в себя положительную обратную связь и ингибитор (противодействующий фосфатазе), она не предсказывает бистабильного поведения в физиологическом диапазоне концентраций Aurora B (новый рисунок 6D, E), и наш анализ показывает, что это верно даже для других значений ферментативной параметры для фосфатазы. Следовательно, эта модель не может описать наши экспериментальные данные (рисунок 6E и рисунок 7). Таким образом, общее утверждение о поведении некоторых нелинейных систем не подрывает наших конкретных результатов для киназы Aurora B.

Хотя очевидный гистерезис в ответ на ингибитор Aurora B очень интересен, если ингибитор Aurora B влияет на локализацию Aurora B и соответствующую фосфатазу, то это явление может не иметь ничего общего с бистабильностью, наблюдаемой in vitro.

См. Наш ответ на важные пункты 2a и 9d.

Авторы «предполагают, что бистабильность B-фосфатазной системы Aurora лежит в основе формирования пространственных паттернов фосфорилирования, генерируемых сайтами аутоактивации киназ». Однако неясно, как авторы думают, почему эта бистабильность помогает пространственной регуляции Aurora B-зависимого фосфорилирования. Какие различные пространственные паттерны могут быть однозначно генерированы бистабильным поведением Aurora B-зависимого фосфорилирования? Без критической оценки, кажется, существует значительный разрыв между предложением и доказательствами. Эти моменты описаны более подробно ниже.

См. Наш ответ на важные пункты 2b, 7b и 9f.

Резюме: В этом исследовании авторы рассмотрели вопрос о том, как Aurora B активируется и устанавливает градиент активности в клетке. Авторы используют комбинацию математического моделирования, биохимического восстановления и индуцируемого таргетинга in vivo, чтобы показать, что Aurora B должна быть сконцентрирована в центромерах, чтобы стать активными, что она активирует в цис-, и что это поведение предсказано на основе измерения полярного сияния B. активация in vitro.Они также показывают, что в присутствии фосфатазы активность Aurora B проявляет би-стабильность, которая зависит от концентрации киназы, но не от концентрации фосфатазы. Таким образом, авт. Поддерживают идею, что концентрация Aurora B на центромерах важна для создания градиента Aurora B, и что в присутствии фосфатазы активность Aurora B будет проявлять бистабильное поведение. Существенные изменения: 1) Авторы заявляют, что фосфатазы, противостоящие Aurora B, неизвестны , хотя значительные данные указывают на важность PP1

, но λ (очевидно) не является релевантной фосфатазой in vivo, и, учитывая все недавние работы, показывающие, насколько важна регуляция фосфатазы для митоза, я обеспокоен тем, что игнорирование идентичности противоположной фосфатазы или фосфатаз может подорвать обоснованность выводов. .Восстановление системы с использованием более подходящей фосфатазы было бы обнадеживающим.

Значительные доказательства указывают на то, что PP1 действует на те же клеточные субстраты, что и киназа Aurora B, но нам не известны убедительные доказательства того, что эта фосфатаза регулирует комплекс Aurora B / INCENP в клетках. И PP1, и PP2A были связаны с Aurora B (например, Sugiyama et al. 2002, Oncogen), но их относительная важность и соответствующие регуляторные субъединицы неизвестны. Регуляторные субъединицы особенно важны, поскольку они обеспечивают субстратную специфичность для каталитических субъединиц, поэтому использование одной каталитической субъединицы не сделает восстановление более физиологичным.Кроме того, явление би-стабильности в нашей связанной системе киназа-фосфатаза не обязательно зависит от идентичности или конкретных характеристик фосфатазы. Действительно, наш теоретический анализ («Анализ зависимости бистабильности от каталитических констант для фосфатазы» части III Материалов и методов: Теоретическое моделирование экспериментов in vitro) демонстрирует, что кинетика аутоактивации киназы Aurora B является движущей силой для этого би -стабильная система, при этом характеристики фосфатаз не так важны. Как заметил один рецензент, фосфатаза в нашем восстановлении просто обеспечивает «трение, с которым киназа работает против», поэтому мы считаем, что нынешнее отсутствие знаний об идентичности физиологической фосфатазы не является вредным. Наконец, нам не известно ни о каком опубликованном подробном анализе, теоретическом или воссозданном, бистабильности киназы Aurora B с какой-либо фосфатазой, поэтому наша работа по обнаружению и характеристике этого явления представляет собой концептуально новый прогресс. Поскольку нам нужно было расставить приоритеты по повторной подаче документов в отведенное время, мы решили сосредоточиться на других вопросах, в которых наши усилия могли бы оказать большее влияние.

2) Требуются дополнительные доказательства, чтобы поддержать их утверждение, что Aurora B и фосфатаза могут формировать бистабильность в физиологическом контексте.

a) Мы полагаем, что доказательства, которые мы уже представили для бистабильности Aurora B-зависимого фосфорилирования in vivo, довольно сильны, потому что они ясно показывают два различных состояния фосфорилирования, присутствующих одновременно в идентичных условиях в клеточной популяции (предыдущие рисунки 6, теперь рисунок 5). Мы также показываем, что воссозданная система только из двух компонентов, Aurora и фосфатазы, демонстрирует одинаковое поведение (бистабильность и гистерезис) in vitro в аналогичном диапазоне концентраций Aurora B.Наша логика проста в том, что бистабильность в клетках может отражать внутреннее свойство киназы Aurora B, которому противостоит некоторая клеточная фосфатаза (ы). Эта гипотеза не только наиболее прямолинейна, но и выдвинута в отсутствие какой-либо другой модели, которая могла бы объяснить бистабильность и гистерезис, наблюдаемые в клетках. Действительно, эти нелинейные фенотипы строго подразумевают, что лежащие в основе молекулярные реакции также бистабильны. Авторы обзора предположили, что причиной могут быть изменения в локализации киназы или фосфатазы при различной концентрации ZM447439.Наши эксперименты, однако, не обнаружили никаких изменений в локализации этих компонентов (новый рисунок 5 — рисунок в приложении 1, см. Также критическую точку 9d). Дополнительная гипотеза, предложенная авторами обзора, заключалась в том, что бистабильность в клетках может быть связана со специфической зависимостью между концентрацией ZM447439 и активностью киназы Aurora, но мы утверждаем, что это также не может объяснить наши клеточные результаты (см. Критическую точку 9e). Наконец, наша недавно добавленная количественная оценка распространения волн активности Aurora B после вымывания ZM447439 показывает, что оно характеризуется постоянной скоростью, отличительной чертой бистабильных систем, которую мы теперь задокументировали в физиологическом контексте (т.е., в живых клетках) (новый рисунок 7).

Более того, даже если бистабильность может формироваться в определенном контексте, далеко не ясно, действительно ли это объясняет или поддерживает пространственную регуляцию Aurora B-зависимого фосфорилирования.

б) Мы предложили эту идею, основываясь на общих знаниях о пространственном поведении бистабильных систем (Лир, Диссипативные решения в реакционно-диффузионных системах, 2013, Springer) и на нашем предварительном моделировании. Теперь мы построили механистическую молекулярную модель пространственной регуляции активности Aurora B в клетке, включающую ферментативные константы, которые мы измерили для аутоактивации Aurora B in vitro (см. Новые разделы в основном тексте).Новые эксперименты были проведены для сбора некоторых недостающих значений параметров для этой модели (распределение полярного сияния B по плечам хромосом на новом рисунке 6 — приложение к рисунку 1, панели B, C). Во-первых, мы демонстрируем, что эта модель количественно согласуется с биостойкостью и гистерезисом, наблюдаемыми в экспериментах на клетках с различными концентрациями ZM447439 (новый рисунок 6C). Во-вторых, мы смоделировали два пространственных явления: распространение фосфорилирования Aurora B вдоль плеч хромосом и распределение активной киназы Aurora B на кинетохоре в прометафазе и метафазе.Затем мы измерили скорость распространения фосфорилирования в живых клетках и обнаружили, что она постоянна (что указывает на бистабильность лежащей в основе молекулярной системы) и количественно согласуется с предсказанием модели (рис. 7). Более того, вариант нашей модели, который включал аутоактивацию киназы Aurora B (положительная обратная связь) и противодействие фосфатазе, но не бистабильность в диапазоне физиологических концентраций, не смог описать этот эксперимент. Наконец, наше моделирование распределения активности Aurora B в центромере и кинетохоре ясно демонстрирует, что бистабильность системы, связанной с киназой Aurora B и фосфатазой, необходима для установления крутого градиента активности Aurora B в тех участках, где находятся его связывающие микротрубочки субстраты. расположен (новый рисунок 8 и рисунок 8 — приложение к рисунку 1).Отсутствие количественного объяснения того, как устанавливается градиент с такими свойствами, ранее определялось в этой области как один из основных нерешенных вопросов (Krennand Musacchio, 2015, Front. Oncol). Таким образом, наши результаты представляют собой концептуально новый механизм, который будет изучен и протестирован в будущих исследованиях.

3) Аннотация. Главный вывод, изложенный в аннотации, состоит в том, что активность Aurora B на расстоянии зависит как от участков высокой концентрации киназы, так и от бистабильности связанной системы киназа-фосфатаза.«Однако, хотя доказательства достаточности локальной концентрации киназы хорошо поддерживаются, нет никаких экспериментальных доказательств, которые бы аргументировали или противостояли требованию бистабильности в пространственной регуляции активности киназы Aurora B.

Благодаря нашим новым результатам доказательства, подтверждающие это утверждение, стали более убедительными.

4) Рисунок 2. Механизмы аутоактивации киназы были исследованы с использованием хемосенсорной системы, и полученные данные очень полезны для определения механизма аутофосфорилирования киназы.Однако, несмотря на то, что было показано, что по крайней мере два (а возможно, больше) фосфорилирования конструкции aurora-INbox (Sessa et al., 2005, Mol Cell, 18, 379) необходимы для полной активации, авторы сравнивают два механизма аутофосфорилирование (рис. 2B, C), оба из которых представляют собой отдельные события фосфорилирования. Кроме того, возможно, что два сайта фосфорилируются по разным механизмам. Действительно, структурное исследование Sessa et al. предположили, что фосфорилирование INCENP по мотиву TSS, которое усиливает активность Aurora B, д. опосредоваться транс-механизмом.Поскольку используемый здесь k cat измеряется с помощью полностью активированной формы Aurora B-Inbox (Рисунок 3 — рисунок в дополнении 1C и Таблица 2), неясно, насколько полностью активированный A * может быть достигнут с помощью чисто в цис модель, как на рисунке 2B. Таким образом, выводы, сделанные на основе анализа кривых фосфорилирования, являются неполными и требуют дальнейшего моделирования. Дополнительные эксперименты с использованием мутантов сайта фосфорилирования помогли бы решить эту проблему. Кроме того, необходимо проследить кинетику фосфорилирования Aurora B и фосфорилирования INbox (возможно, с помощью геля phostag).

а) Эксперименты с различными мутантами фосфозита помогли бы прояснить точную роль различных сайтов фосфорилирования, но, поскольку это не является основным моментом нашей статьи, мы последовали предложению рецензентов, чтобы улучшить наш анализ в вычислительном отношении. В предыдущей версии рукописи мы использовали данные старого рисунка 2, чтобы выделить два важных момента.

Во-первых, мы предложили ранее упущенный из виду компонент cis в автоактивации Aurora B. Это открытие важно, потому что, как мы показываем в новой рукописи, слабый компонент цис обеспечивает бистабильность в физиологическом диапазоне концентраций Aurora B. Чтобы ответить на критику, что этот вывод требует дополнительного анализа, мы теперь подтвердили механизм автоактивации cis , используя альтернативный подход, предложенный обозревателями (см. Критическую точку 4c), вместо использования подгонки с уравнением на старом рисунке 2B.

Во-вторых, мы ранее использовали это уравнение для оценки ферментативных параметров аутоактивации цис Aurora B. В текущей рукописи мы достигаем этой цели другим подходом: используя глобальную подгонку к данным в новых панелях A и D на Рисунке 2 (см. Раздел Определение параметров автоактивации Aurora B в Материалах и методах).Этот новый подход привел к немного разным оценкам констант, но все основные выводы нашего исследования остаются в силе. Также обратите внимание, что из-за жестких ограничений по времени для повторной отправки мы не смогли синтезировать достаточное количество пользовательского sox-сенсора, который мы использовали в предыдущей версии рукописи. Все эксперименты, представленные на новом рисунке 2, были повторены с коммерческим датчиком Omnia, который фосфорилирован с разными константами относительно нашего собственного хемосенсора. Все эти технические детали описаны в разделах II и III материалов и методов, а все константы перечислены в обновленной таблице 2.

Наконец, мы согласны с тем, что наш подход к моделированию был упрощен с учетом единственного сайта фосфорилирования. Чтобы удовлетворить эту критику, мы построили и проанализировали модель, которая включает два сайта для активации Aurora B (новый раздел «Методы» Модель автоактивации Aurora B через два сайта фосфорилирования, Таблица 3 и Рисунок 2 — Рисунок 2 — Приложение 3). Как и ожидалось, мы можем подогнать все экспериментальные данные с помощью модели двух сайтов. Важно отметить, что эти новые результаты оправдывают использование нами упрощенной модели только с одним сайтом фосфорилирования, так как модель с одним сайтом может быть интерпретирована как модель с двумя сайтами с быстро преобразующейся формой Aurora B с одним фосфорилированным сайтом.

Это важно, поскольку «дефосфорилированная киназа Aurora B была на два порядка менее активна, чем фосфорилированная Aurora B», но эта частично активная Aurora B, по-видимому, содержит значительное количество фосфорилированного INCENP (Рисунок 2 — рисунок в приложении 1C).

b) Старый рисунок 2 — приложение к рисунку 1C не показывает то, что мы назвали «частично активным сиянием B»; ранее мы допустили ошибку, цитируя эту цифру в этом контексте. Вместо этого это контроль для старых рисунков 2 и 3, где аутоактивация Aurora B была исследована в присутствии <100 нМ фосфатазы и 10 мМ ингибитора фосфатазы.Рисунок был включен, чтобы показать, что эта концентрация ингибитора достаточна для полного блокирования активности фосфатазы в отношении INbox. Чтобы облегчить беспокойство рецензентов, мы добавили новый рисунок 2 - приложение к рисунку 1D, на котором показано, что папка «Входящие», связанная с частично активным сиянием Aurora B, полностью нефосфорилирована.

Обе модели предсказывают, что показания датчика пропорциональны t2, и единственной отличительной чертой между тремя моделями является только коэффициент t2.Таким образом, было бы более полезно подобрать каждую кривую независимо к y = k (A) t2, а затем построить график зависимости log (k (A)) от A. График log (k (A)) от A должен быть прямым. линия с наклоном один для механизма активации цис и два для механизма трансактивации. График также может указывать на частичный наклон, что указывает на то, что оба механизма работают, и, кроме того, указывает на важность каждого из механизмов. Чтобы различать эти модели, требуются дополнительные данные с использованием различной концентрации Aurora B.Этот подход также позволит избежать осложнений, связанных с использованием параметра, полученного при полной активации киназы (K M и V max из рисунка 3 — рисунок в приложении 1C).

c) Рецензенты, вероятно, подразумевают, что log (k (A)) следует построить в зависимости от logA (а не от A), чтобы получить прямую линию с наклоном 1 для цис -активации и 2 для транс . -Механизм активации. Во-первых, мы получили новые экспериментальные кривые для более широкого диапазона концентраций Aurora B (0.16 — 1,5 мкМ), как было предложено рецензентами. Во-вторых, эти кривые были проанализированы с использованием предложенного подхода, и наш вывод не изменился. Действительно, новая фигура 2C показывает линию со значением наклона 1,23 ± 0,02, которая демонстрирует, что активация цис доминирует над активацией транс во время начальной активации при низкой концентрации киназы. Кроме того, теперь мы наносим на график рассчитанную фракцию киназы Aurora B, фосфорилированной в цис-форме, по сравнению с транс-, и полученные концентрации продукта (см. Новый рисунок 2 — рисунок в приложении 2, панели H и I), так что наша точка зрения более ясна.

Кроме того, на характер кривых может влиять линейность хемосенсора. Хотя из раздела «Методы» можно сделать вывод, что стандартные кривые для датчика являются линейными, диапазон линейности не упоминается и, возможно, имеет решающее значение для подбора начальных стадий фосфорилирования на рис. 2B, C и D.

d) Обычно флуоресценция линейна по отношению к концентрации красителя в очень большом диапазоне концентраций (до 100 мМ). Калибровочные кривые для двух хемосенсоров теперь представлены для диапазона концентраций, использованного в нашем исследовании (новый рисунок 2 — приложение к рисунку 2C).

5) Модели, используемые для соответствия данным, показанным на рисунках 2 и 3 — приложение к рисунку 1E, не упоминаются ни в тексте, ни в легенде рисунка, а из раздела «Материалы и методы» (подраздел «Теоретическое моделирование») , данные, похоже, были подогнаны уравнением 2 или уравнением 1.

a) Сожалеем, что эта информация была недостаточно видна. Стратегия подгонки в новой версии рукописи была упрощена; количество фигур для анализа in vitro уменьшено.Все детали установки описаны в значительно улучшенном виде в Материалах и методах.

Дифференциальные уравнения как в наборе уравнений 1, так и в наборе уравнений 2 содержат процессы двух совершенно разных временных масштабов. Связывание субстрата с ферментом обычно составляет порядка миллисекунд, а ферментативная активность в этом случае составляет порядка минут. Использование этих двух шкал времени в одном моделировании ODE обязательно приведет к очень нестабильным результатам. Например, значение k f из таблицы 2 равно 0. 38 мкМ-1 с-1 на порядки меньше, чем обычные константы связывания субстрата, полученные с помощью спектрофотометрии с остановленным потоком (например, Bowman et al. 1992, J. Biol. Chem, 267, 5346). Неправильная оценка повлияет на прогнозы всех других систем, смоделированных с использованием этих параметров. Поскольку концентрации субстрата намного выше, чем концентрации фермента (10 нМ фермента по сравнению с датчиком 7,5 мкМ), приближение квазистационарного состояния может применяться к связыванию субстрата (Segel & Slemrod 1989, SIAM Review, 31, 446; Rao & Arkin 2003, Дж.Chem. Phys, 118, 4999), чтобы избежать моделирования в совершенно разных временных масштабах и значительно упростить процесс. Это означало бы, что концентрация [SA *] постоянна во времени. Это допущение уменьшит три переменные k f , k r и k cat до двух переменных K M и k cat и сведет три дифференциальных уравнения к одному аналитическому выражению в уравнении 1.

б) Действительно, наборы уравнений 1 и 2 описывают процессы в различных временных масштабах; однако мы считаем, что наш алгоритм расчета правильно решает эту проблему.Чтобы продемонстрировать правильность полученных численных решений, мы пересчитали эти наборы уравнений с уменьшенным шагом по времени. В частности, мы подтвердили, что расчеты с шагом 0,02 с дали разницу менее 10-6 мкМ по сравнению с расчетами с шагом 2 × 10-4 с). Кроме того, мы применили приближение квазистационарного состояния, как было предложено рецензентами, для описания данных на новых рисунках 2A, D и получили те же результаты, что и с нашей схемой расчета.

Вышеизложенные опасения в определенной степени справедливы и для аутофосфорилирования ферментов.Но приближение квазистационарного состояния неприменимо для аутофосфорилирования ферментов, и могут потребоваться другие упрощения (Schnell & Maini 2000, Bull. Math. BIol, 62, 483) при подборе данных из рисунков 3B, C и моделировании для Рисунки 4, Рисунок 4 — дополнение к рисунку 1 и Рисунок 5.

c) Мы согласны с тем, что приближение квазистационарного состояния не может быть использовано для анализа различных схем автоактивации киназы без субстрата, поскольку разные схемы требуют разных упрощений.Чтобы избежать этого усложнения, мы использовали сложный численный подход (см. Раздел V «Материалы и методы»), который решает все наборы уравнений в нашей статье единым и последовательным образом.

6) Данные на рисунке 3C (серые точки) выглядят как стандартный сигмовидный сигнал, который насыщается при концентрации активной киназы 2 мкМ. Этого явно следовало ожидать, поскольку общая добавленная киназа составляла 4 мкМ. Используемая здесь модель не учитывает тот факт, что активация киназы достигает частичного насыщения (т.е.е. концентрация активированной киназы сопоставима с неактивной киназой). Если это исправить, используя простой баланс для общего количества добавленной киназы, ясно, что модель будет предсказывать насыщение активированной киназы, как показано на рисунке 3C.

Мы думаем, что рецензенты согласятся, что экспериментальные данные на предыдущем рисунке 3C были зашумленными, и измерения остановились до того, как можно было убедительно наблюдать плато. Этот эксперимент технически сложен, потому что 1) для сохранения реагентов начальная реакция составляет всего 8-16 мкл в объеме и 1-2 мкл образцов берутся в разное время для определения активности киназы, и 2) реакция и отбор образцов происходят в диализе. трубки, чтобы избежать истощения АТФ и возможного ингибирования АДФ.Мы улучшили нашу технику и повторили этот эксперимент более точно с большей статистикой и более длительным временем инкубации. Улучшенный график (новый рисунок 2D) показывает насыщение при максимальной концентрации.

7) Рисунок 4. Авторы моделируют связанную систему киназа-фосфатаза, используя полученные данные автофосфорилирования, и показывают, что система приводит к возможному бистабильному поведению (Рисунок 4B). Однако используемые здесь модели не учитывают насыщение активации киназы (рис. 3B, C).Это изменило бы параметры, используемые для соответствия моделям, и, таким образом, изменило бы границы и положение бистабильной области на графике бифуркации (рис. 4B) и количественные прогнозы на рис. 4C, D и E и рис. 4 — дополнение к рисунку 1A, B и С.

a) Этот вопрос решен в существенном пункте 6 (выше). Эксперимент был повторен, чтобы показать отсутствие частичного насыщения (новый рисунок 2D).

Даже если корректировки, необходимые для кривых гистерезиса, не изменяют существенно бифуркационный график на рисунке 4B, авторы показали, что бистабильное поведение происходит при концентрациях киназы, значительно превышающих физиологические концентрации (4 мкМ по сравнению с 10 нМ) и в очень узком диапазоне концентраций фосфатазы (0.От 2 мкМ до 0,6 мкМ PPase). Чтобы объяснить градиенты при физиологической концентрации с использованием бистабильности, предложенной авторами, концентрация киназы по всему градиенту должна находиться в бистабильной области, то есть более 4 мкМ. Даже если возможно, что локальная концентрация в центромере и средней зоне анафазного веретена может быть достаточно высокой, маловероятно, что оставшейся киназы будет достаточно для поддержания таких высоких концентраций во всем градиенте, особенно в анафазе.Авторы могут утверждать, что Aurora B быстро инактивируется после выхода из режима бистабильности, но если это так, значение бистабильности (или истерического поведения) системы Aurora B-фосфатазы в модели реакции-диффузии не очевидно. Чтобы в достаточной мере продемонстрировать значимость бистабильного поведения, авторам необходимо решить эту проблему.

b) 10 нМ — расчетная концентрация растворимого Aurora B (Mahen et al., 2014, MBoC), в то время как расчетная концентрация киназы, связанной с центромерами, значительно выше (новый рисунок 6 — приложение к рисунку 1D, E).Этот диапазон аналогичен тому, что мы используем в наших экспериментах in vitro. Мы объясняем, как был создан профиль концентрации на этом рисунке, в разделе IV «Материалы и методы». Важно отметить, что киназа Aurora B связана с хроматином через удлиненный INCENP (Samejima et al., 2015, JBC), поэтому одна молекула киназы может достигать других молекул, расположенных на расстоянии 30 нм или дальше. Таким образом, связанная киназа, вероятно, будет способна активироваться в транс в зависимости от концентрации. Это становится очень сложной системой, потому что киназа, связанная с хроматином, также находится в динамическом равновесии с пулом растворимых веществ.Согласно нашим расчетам, киназа, связанная с хроматином, становится полностью активной (в состоянии on) по всему центромерному хроматину в прометафазе. В метафазе, когда центромера растягивается и локальная плотность киназ снижается, модель предсказывает область с бистабильностью около внешней области кинетохоры, где предсказывается крутой градиент активности (новый рисунок 8 — приложение к рисунку 1C, E). Мы демонстрируем важность бистабильного поведения, рассматривая модель с модифицированной киназой Aurora B, в которой бистабильность наблюдается при концентрациях, превышающих те, которые обнаруживаются на центромере (новый рисунок 6D). Эта модель также предсказывает градиент активности киназы Aurora B, который просто отражает распределение ее сайтов связывания (новый рисунок 8 — приложение к рисунку 1B, D, F). Важно отметить, что градиент в модели без бистабильности лишен крутой области, совпадающей с внешней кинетохорой. Более того, этот градиент не изменяется значительно в ответ на растяжение кинетохор в метафазе, тогда как бистабильная модель показывает ожидаемую потерю фосфорилирования на внешней кинетохоре в метафазе.Мы полагаем, что эти новые данные ясно иллюстрируют сущность новой концепции, которую мы предлагаем для пространственной регуляции киназы Aurora B, в которой бистабильность играет существенную роль.

8) Возможный гистерезис, показанный на рисунке 5C, является интересными данными, но кривая инактивации (рисунок 5C — красные точки) показывает незначительную нелинейность, которая вызывает беспокойство, поскольку прогнозы модели (рисунок 5C — сплошная красная линия) явно неверны. -линейный. Это ставит под сомнение бистабильность системы in vitro.

Мы добавили новые точки данных к этой кривой (новый рисунок 4C), и нелинейное поведение экспериментальных данных теперь более очевидно. Мы отмечаем, что эти эксперименты трудоемки, с большинством точек данных, представляющих по крайней мере 2 повтора кинетических кривых, как на новом рисунке 4B; что важно, они потребляют большое количество киназы и других реагентов. Эти ограничения не позволяют нам включать дополнительные измерения на этой уже четко определенной кривой.

9) Данные in vivo, показанные на рисунке 6, могут отражать наиболее интересное гистерезисное поведение в статье.Из данных на рисунке 6A, единственная надежная концентрация в бистабильной области, кажется, составляет 0,75 мкМ, но данные на рисунке 6B, кажется, расширяют бистабильную область с 0,5 до 1 мкМ. Это можно исправить, если вместо построения средних значений гистограмм будет построено среднее значение для каждой отдельной клетки при каждой концентрации ингибитора, как показано на Рисунке 2B Ozbudak et al. (2004, Nature, 427, 737).

а) Спасибо за это предложение. Данные были перестроены и теперь показаны на новом рисунке 5B.

Представляют ли верхние панели датчик на Рисунке 6A? Если да, то почему интенсивность двух изображений существенно различается? Какая связь между интенсивностью датчика и соотношением FRET?

b) Верхние панели представляют собой изображения CFP, показывающие локализацию датчика, с более высокой интенсивностью, указывающей на более высокий уровень экспрессии датчика. Эта проблема возникла в нашей предыдущей работе и публикациях с этим датчиком, и мы ранее анализировали клетки с диапазоном уровней экспрессии, чтобы обнаружить, что соотношение FRET не зависит от уровня экспрессии (не показано).Чтобы сделать результат более ясным, мы выбрали ячейки с аналогичными уровнями экспрессии для этого рисунка (новый рисунок 5A).

Поскольку данные на Рисунке 6D выглядят достаточно убедительно, также может быть полезно увеличить количество промежуточных точек концентрации, чтобы прочно установить бистабильную область in vivo.

c) Наше основное внимание во время этого повторного представления было сосредоточено на изучении важности бистабильности для пространственной регуляции передачи сигналов киназ, но мы также добавили дополнительные данные к этому графику, что хорошо согласуется с предсказаниями нашей новой модели (новый рисунок 5D и 6С).

Даже если авторы обратятся к вышеперечисленным пунктам, останутся два важных замечания. 1) Хорошо известно, что локализация Aurora B в центромере нарушается ингибированием киназы Aurora B. Если количество киназы центромеры изменяется, трудно утверждать, что это бистабильность, поскольку ингибирование киназы влияет не только на активность киназы, но и на локальную концентрацию самой киназы. Более того, PP1 на кинетохоре может регулироваться Aurora B, как показано лабораторией Лэмпсона.Таким образом, этот процесс намного сложнее, чем обсуждается здесь.

d) Мы отмечаем, что одна из оригинальных статей, в которых сообщалось о химическом ингибировании Aurora B, показала, что киназа обычно локализуется в присутствии ингибитора (Ditchfield et al. 2003, JCB, рис. 6). В соответствии с этим результатом, мы теперь показываем, что локализация киназы не изменяется в нашем эксперименте (новый рисунок 5 — рисунок в приложении 1). Кроме того, PP1 не локализуется в кинетохорах в присутствии нокодазола (Liu et al., 2010 JCB), именно так и проводились наши эксперименты, показывающие гистерезис in vivo, и мы не обнаруживаем никаких изменений в локализации PP1 в присутствии ZM447439 (новый рисунок 5 — приложение к рисунку 1B).

2) В соответствии с точкой 1 не очевидно, является ли концентрация ингибитора и активность киназы линейной. В противном случае доказать бистабильность очень сложно. Чтобы исследовать этот момент, было бы критически важно измерить локальную концентрацию активного Aurora B (возможно, используя антифосфо-Aurora B) в широком диапазоне концентраций ингибитора Aurora B.

e) Это хороший момент, и взаимосвязь ингибитор-киназа уже опубликована (Ditchfield et al. 2003, JCB). В этой работе авторы сообщают об аналогичном IC50 для ингибирования ZM447439 Aurora A и Aurora B, и было обнаружено, что активность киназы Aurora A по сравнению с концентрацией ZM447439 представляет собой показатель степени. Мы использовали эту зависимость в нашей недавно разработанной теоретической модели (описанной в разделе «Материалы и методы»), и модель предсказывает бистабильность. Важно отметить, что вариант этой модели, в которой использовалось то же отношение ингибитор-киназа, но другое k цис для Aurora B, не предсказал области бистабильности для физиологической концентрации киназы Aurora B (новый рисунок 6D), подразумевая, что бистабильность не является вызвано этим отношением ингибитор-киназа.Только модель с бистабильностью обеспечила хорошее согласие с результатами экспериментов in vivo (новый рисунок 6C, рисунок 7).

Эти вопросы можно решить, направив Aurora B-INbox на центромеру, но даже в этом случае все еще не ясно, помогает ли бистабильное (или гистерезисное) поведение системы B-фосфатазы Aurora объяснить, как фосфорилирование кинетохор контролируется микротрубочками. статус вложения.

f) Теперь мы предоставляем новые доказательства важности бистабильности в пространственной регуляции активности полярного сияния B (новый рисунок 8, рисунок 8 — приложение к рисунку 1 и соответствующий текст). Однозначно продемонстрировать, что этот механизм работает в клетках, чтобы контролировать статус прикрепления микротрубочек, является долгосрочной целью, выходящей за рамки данной статьи. Поскольку планка для объяснения пространственной регуляции Aurora B в клетках, одного из самых загадочных и плохо изученных аспектов митоза, очень высока, наша повторно представленная работа не сможет полностью ответить на такую ​​критику. Однако мы считаем, что наша работа действительно представляет собой большой шаг вперед в решении этой важной проблемы.По аналогии, пространственные градиенты активности полярного сияния B в анафазе были впервые описаны Лэмпсоном и его коллегами (Fuller et al., 2008, Nature) за годы до того, как было обнаружено функциональное значение таких градиентов (Uehara et al.2013, JCB; Ferreira et al. 2013, JCB; Афонсо и др., 2014, Science). Мы надеемся, что вы примете во внимание нашу измененную рукопись без исчерпывающего объяснения пространственной регуляции Aurora B in vivo. Важно отметить, что наша теоретическая модель, основанная на бистабильности системы киназа Aurora B-фосфатаза, действительно обеспечивает единое объяснение наших объединенных данных как in vitro, так и in vivo.Мы не смогли сформулировать альтернативную гипотезу, которая объединила бы все наши данные и ранее опубликованные результаты о локализации и регуляции Aurora B. Таким образом, мы полагаем, что наши текущие результаты представляют собой большой шаг вперед к долгосрочной цели понимания того, как контролируются прикрепления микротрубочек.

10) Относительно теоретического моделирования рисунка 2 (подраздел «Теоретическое моделирование»). Во-первых, авторы должны четко заявить, что при выводе уравнения для P (t) на Рисунке 2B они предполагают, что A * (0) = 0 (A * (t) = активная форма киназы Aurora B) и существует очень малая чистая конверсия неактивного A в A * в течение 15 мин эксперимента.2, как в уравнении на рисунке 2B. Хорошо, но тогда авторы должны проверить предположение, которое они сделали при выводе уравнения. Для kcat_trans = 0,0004 / с / мкМ и A (0) = 0,1 мкМ (желтые данные на рисунке 2) я получаю dA * / dt = 0,004 нМ / с. В течение 16 минут (1000 с) A * увеличится с 0 до 4 нМ, а A уменьшится со 100 до 92 нМ. Следовательно, предположение, что очень мало A превращается в A * в ходе эксперимента, вероятно, в порядке.

Мы согласны с рецензентами, что для вывода уравнений для P (t) на предыдущем рисунке 2B мы предположили, что в течение первых 15 минут было очень небольшое чистое преобразование частично активного A в A *.Теперь мы изменили нашу стратегию анализа этих данных (текущий рисунок 2 — рисунок в приложении 2G), поэтому это предположение больше не является существенным. Мы также отмечаем, что мы непосредственно подсчитали, что в этих экспериментах происходит полное фосфорилирование субстрата, в то время как активная киназа составляет менее 2% от общего количества, так что конверсия действительно очень мала (Рисунок 2 — рисунок в приложении 2 панели H и I).

11) Однако более тревожным является следующий предварительный расчет P (t) с использованием данных на рисунке 2. 2. Следовательно, P (5 мин) = 0,55 мкМ и P (10 мин) = 2,2 мкМ. Эти числа не соответствуют черной кривой, проведенной через желтые данные. Мои цифры отклонены примерно в два раза, но я не могу найти недостающий множитель 2.

Этот расчет не учитывает фактор 2 в уравнении для P (t) (предыдущий рисунок 2B, C и новый рисунок 2 — приложение к рисунку 2G). Учет этого фактора дает хорошее совпадение с экспериментальными данными:

K cat S / ( K M + S) = 2.2

P (5 мин) = 0,4 мкМ

P (10 мин) = 1,6 мкМ

Обратите внимание, что в ответ на другие критические комментарии эти экспериментальные данные были изменены, и мы больше не используем графики и уравнения, как на предыдущем рисунке 2B, C для получения ферментативных констант.

12) Существует еще одно численное расхождение между рисунком 5 и рис. 4 — дополнение к рисунку 1. Расчетная кривая на рис. 4 — дополнение к рисунку 1 показывает, что AurB распадается до своей стационарной активности через ~ 3 часа, но измеренная кривая ( Рисунок 5) переходит в установившееся состояние намного быстрее (~ 1 час).

Нет расхождений между предыдущими рисунками 5 и рисунками 4 — добавление к рисунку 1. Константы скорости спада активности полярного сияния B составляют 0,02 мин. -1 для старого рисунка 5B в середине и 0,022 мин-1 для старого рисунка 4 — приложение к рисунку 1A . Это небольшое различие связано с разными концентрациями фосфатазы (0,35 мкМ против 0,4 мкМ).

[Примечание редакции: до принятия были запрошены дополнительные исправления, как описано ниже.]

Мы будем рады принять ваше исследование, если вы включите краткое предупреждение о том, что вы использовали нефизиологическую фосфатазу в своей модельной системе […]

В ответ на ваше предложение «включить краткое предупреждение о том, что вы использовали нефизиологическую фосфатазу в своей модельной системе», мы добавили текст на:

1) Четко укажите, что λ фаговая фосфатаза использовалась в нашей упрощенной системе восстановления in vitro (подраздел «Бистабильность киназы-фосфатазы Aurora B и гистерезис, наблюдаемые in vitro, количественно согласуются с теоретическим предсказанием»).

2) Подчеркните, что эта фосфатаза не является физиологической в ​​Обсуждении. Соответствующий раздел цитируется ниже:

«Важно отметить, что наш теоретический анализ предсказал, что бистабильность сильно зависит от механизма аутоактивации киназы Aurora B, в то время как кинетические константы для реакции дефосфорилирования имеют гораздо меньшее влияние (Рисунок 3 — приложение к рисунку 1). Таким образом, хотя в нашем упрощенном восстановлении in vitro использовалась нефизиологическая λ-фосфатаза, модель предполагала, что эти нелинейные режимы могут существовать в физиологическом клеточном контексте, где киназа Aurora B связана со своим партнером (партнерами) нативной фосфатазой.Действительно, нам удалось воссоздать бистабильность и гистерезис фосфорилирования субстрата Aurora B в живых митотических клетках… »

[…] И вы обсуждаете, как характеристики системы могут измениться in vivo, учитывая доказательства того, что активность фосфатазы пространственно регулируется in vivo.

В ответ на ваше предложение «обсудить, как характеристики системы могут измениться in vivo с учетом доказательств того, что активность фосфатазы пространственно регулируется in vivo», мы расширили последний абзац раздела «Обсуждение», включив в него:

«В дополнение к бистабильной системе, описанной здесь, другие механизмы могут также регулировать пространственные паттерны активности Aurora B, такие как изменения в обогащении Aurora B на центромерах по мере выравнивания хромосом (Salimian et al., 2011) и локализованная активность фосфатазы в различных клеточных участках, таких как кинетохоры, центромеры или хроматин (Trinkle-Mulcahy et al., 2003; Kitajima et al., 2006; Riedel et al., 2006; Tang et al., 2006). ; Trinkle-Mulcahy et al., 2006; Liu et al., 2010; Foley et al., 2011). Локализация PP1 и PP2A на кинетохорах зависит от прикрепления и натяжения микротрубочек, и изменения в этих локальных активностях фосфатазы могут модулировать расположение бистабильной области активности Aurora B или оказывать прямое влияние на субстраты, которые расположены в непосредственной близости.

https://doi.org/10.7554/eLife.10644.023

Алексей Зайцев, автор блогов Cisco

Блоги Cisco / Алексей Зайцев

Менеджер по продукту, маркетинг

CPM: сертифицированный менеджер по продукту (AIPMM),

MBA: магистр делового администрирования (Университет Уэльса / Великобритания).

С большим интересом к разработке и маркетингу новых продуктов!

Более 15 лет опыта в области управления продуктами, продуктового маркетинга, технического маркетинга и продаж.

Опыт работы в следующих сегментах: поставщики, поставщики услуг, предприятия и системные интеграторы / партнеры, включая США, ЕС и развивающиеся рынки.

Управляемая разработка продуктов и маркетинг продуктов в областях конвергентного доступа, коммутируемого доступа, WiFi и WiMAX.

Управлял проектами продаж в областях Wi-Fi, WiMAX, 3G, LTE, фиксированной широкополосной связи и конвергенции фиксированной и мобильной связи во всех отраслях промышленности. Опыт включает в себя проекты поставщиков услуг Wi-Fi с интеграцией между сетью Wi-Fi и Mobile Packet Core.

Проповедник системных решений: унифицированный доступ, BYOD, Cisco Connected Mobile Experience, Hotspot 2.0 и т. Д.

Управляемая разработка сложных кросс-вертикальных решений с проверенной историей успеха.

Глубокие знания в области маркетинга мобильных приложений и мобильных услуг.

Опыт работы включает в себя как крупные, средние компании, так и стартапы.

Статьи

Конвергентный доступ
теперь доступен на Catalyst 4500E!

Catalyst 4500E Supervisor 8-E теперь поддерживает конвергентный доступ с IOS XE 3.7 выпуск. Supervisor 8-E — это высокопроизводительный супервизор последнего поколения для Catalyst4500E, обеспечивающий передовые функции, такие как Service Discovery Gateway и поддержку SDN Openflow в дополнение к конвергентному доступу и лучшим в отрасли масштабированию и производительности. Miercom недавно протестировал […]

Конвергентный доступ
повышает производительность беспроводной связи в школе Южного острова, Гонконг

Школа Южного острова в Гонконге состоит из студентов со всего мира, а также 1400 студентов из более чем 35 стран.Одной ценностью, которая отличает школу от других, является ее приверженность использованию технологий в классе. Например, у каждого студента есть ноутбук, который он использует для доступа к электронным книгам, просмотра обучающих видео и […]

Константин Зайцев, один из пяти лучших молодых российских ученых в области системной биологии, по системной биологии в России

Константин Зайцев, сотрудник Международной лаборатории компьютерных технологий Университета ИТМО, недавно стал победителем программы Skoltech Fellowship Program 2019 и вошел в пятерку молодых российских ученых в области системной биологии.Церемония награждения состоялась вчера в Москве. В последние годы исследователь сосредоточил свои усилия на разработке методов анализа данных об активности генов, позволяющих идентифицировать маркеры транскрипции типов клеток в смешанных выборках. В интервью ITMO.NEWS Константин рассказал о своей работе и исследованиях, опубликованных в Nature Communications, а также о том, как стал успешным системным биологом и почему это возможно в современной России.

Буквально вчера были объявлены победители программы Skoltech Fellowship Program 2019.Вы вошли в топ-5 молодых ученых в области системной биологии с проектом, посвященным секвенированию одноклеточной РНК. Расскажите подробнее о своей работе.

Я начну работать над этим проектом только в рамках программы. Тем не менее у меня уже есть определенное количество проектов в этой сфере. Цель этого — выявить источники вариации данных секвенирования РНК отдельных клеток.

На протяжении десятилетий мы получали РНК из образца (например, крови) и изучали его в целом, но теперь мы можем сделать даже лучше.Мы можем взять образец, который представляет собой раствор клеток, и определить РНК, присутствующую в каждой конкретной клетке. Это может помочь нам понять, что происходит в каждом из них.

Допустим, у вас есть группа больных и контрольная группа, и вы сравниваете их РНК. Вы берете образцы крови у каждого человека, но у некоторых в крови может быть больше лимфоцитов, а у некоторых — меньше. Видите ли, каждый образец имеет очень сложный клеточный состав.

Теперь мы можем взять образец и сразу же разделить его на клеточные компоненты.Это означает, что мы можем сразу узнать количество лимфоцитов и их экспрессию генов, количество моноцитов и их РНК и так далее. С точки зрения биологии, это все равно отбор проб, но он позволяет нам достичь более высокого уровня анализа и лучше понять, что происходит с образцом.

Это чрезвычайно интересно, но есть определенные проблемы. Фактически, вся РНК, которая существует в клетке, на самом деле является РНК, которая определяется типом клетки и конкретными процессами, происходящими в этой клетке, такими как деление или ответ на какой-либо внешний стимулятор. Мы хотим иметь возможность понимать сразу несколько вещей: и тип клетки, и какие процессы в ней активизировались. Это то, о чем мое исследование.

Как давно ученые сосредоточились на таких задачах?

На сегодняшний день секвенирование отдельных клеток — это передовая системная биология. Только в последние годы ученые поняли, как эффективно изолировать клетки с целью секвенирования РНК, и, что более важно, как делать это с тысячами клеток одновременно.Более того, теперь мы можем заниматься такими вещами, как изучение не только РНК, но и белков, существующих на поверхности клетки. Другими словами, мы можем изучить все сразу.

Константин Зайцев на Летней школе по биоинформатике. Предоставлено: bioinformaticsinstitute.ru

Как бы вы объяснили важность изучения РНК одиночных клеток с точки зрения непрофессионала?

Различные клетки имеют разные функции клеток. Проще говоря, могу привести следующую аналогию: у вас есть пачка Skittles с конфетами разного цвета. Если вы съедите горсть сразу, вы почувствуете вкус каждого из них. Вы будете знать, что едите кегли, но не сможете сказать, какого они цвета, или почувствовать вкус каждой конкретной конфеты. Итак, секвенирование РНК отдельной клетки похоже на то, как мы берем пачку, разделяем ее содержимое на разные группы по цвету (в нашем случае — компоненты) и пытаемся понять конкретные клеточные процессы, которые были активированы в этих клетках.

С одной стороны, нас интересуют процессы, а с другой — мы хотим точно знать, сколько ячеек у нас есть.Если это опухоль, которую мы изучаем, в ней есть как злокачественные, так и иммунные клетки, и мы хотим знать, что эти иммунные клетки там делают, сколько их и сколько других клеток делают что-то полезное. Если вы возьмете кусочек образца и проанализируете всю его РНК, вы получите средний результат, а мы хотим узнать обо всех ключевых игроках и о том, как они действуют.

Когда и как вы пришли к идее вашего проекта?

Я работал с этой технологией несколько лет и понял, что в этой области есть проблемы, которые разные люди научились решать разными способами.

С одной стороны, в таких условиях, когда у вас большое количество клеток, вы начинаете анализировать данные и пытаетесь понять, какие типы клеток у вас есть (например, Т-клетки, В-клетки, моноциты и т. Д.). С другой стороны, у вас есть сигнал деления. Дело в том, что сигнал изменяет клетки до такой степени, что делящиеся клетки становятся более похожими друг на друга, чем на клетки своего типа. В определенном смысле можно сказать, что сигнал полностью «обновляет» ячейку.

Кредит: наука.com

Как я уже сказал, люди научились избегать этого: если они знают, что в их наборе данных присутствует клеточное деление, они избавляются от этого сигнала и анализируют данные при его отсутствии. Но это очень интересные данные, которые нельзя терять. И нам бы очень хотелось, если бы мы могли изучить все клетки, которые есть в выборке, их тип и связанные с ними процессы.

Каковы практические применения секвенирования одноклеточной РНК?

Имеет множество применений; Что касается нас, то мы применяли его при изучении различных заболеваний и их моделей: онкологических заболеваний, вирусных заболеваний, атеросклероза. Если мы говорим об исследовании рака, секвенирование одноклеточной РНК полезно для изучения как злокачественных, так и иммунных клеток, которые проникают в опухоль для борьбы с болезнью. Кроме того, мы можем использовать эту технологию для изучения того, как вирус Зика поражает стволовые клетки костного мозга мышей. В целом, применение секвенирования одноклеточной РНК не ограничивается только областью медицины. Но лично меня интересует именно эта область.

Как вы собираетесь организовать свою исследовательскую работу?

Проект рассчитан на три года, и я надеюсь, что у этого будет достаточно времени для проведения необходимого объема исследований.Большую часть работы я буду делать здесь, в Университете ИТМО. Более того, мы также сотрудничаем с Вашингтонским университетом в Сент-Луисе. Итак, если мы поймем, что нам нужно создать набор биологических данных для проверки этого метода, это не вызовет особых проблем.

Ваша статья недавно была опубликована в Nature Communications. Связано ли это с подобным полем?

Поле немного отличалось, но задачи имели много общего.В этом исследовании мы изучали РНК смешанных образцов, а не отдельных клеток; в то же время мы сказали, что можем рассматривать образец как комбинацию типов клеток и пытаться предсказать соотношение типов клеток в образцах. В моем текущем исследовании я рассматриваю каждую конкретную клетку как комбинацию типов клеток и клеточных процессов, но я также пытаюсь понять, как разбить ее на компоненты. С математической точки зрения эти задачи очень похожи, поэтому я стремлюсь применить практики из этой исследовательской статьи, чтобы выяснить, как все это работает на клеточном уровне.

Кредит: discovermagazine.com

Вы получили степень бакалавра на факультете компьютерных технологий Университета ИТМО. Почему вы решили не заниматься промышленным программированием, а заинтересовались наукой, а именно системной биологией?

Думаю, что моя главная мотивация — это возможность генерировать новые знания. На самом деле, у меня есть интересная история с биологией. Я закончила лицей по специальности физика и математика, и у меня не было учителя, который бы показал мне, что биология действительно интересная наука.Я считаю, что это обычная черта таких учебных заведений, где основной упор делается на математику. Поэтому в школьные годы химию и биологию не любила.

К концу бакалавриата я начал работать с Алексей Сергушичев (Алексей Сергушичев — научный сотрудник международной лаборатории ИТМО «Компьютерные технологии», руководитель магистерской программы по биоинформатике и системной биологии — Ред.). Моя работа в основном была связана с программированием.Но я уже начал пытаться узнать больше, лучше понять биологию.

Например, я посмотрел отличный видеокурс «Введение в биологию» Эрика Ландера , который меня очень заинтересовал. Затем я пошел в Летнюю школу по биоинформатике, и там было много замечательных лекторов, которые рассказывали об этой науке и своих исследованиях. Я подумал: «Вау. Все отлично ». С тех пор я сосредоточился на этой области.

Эрик Ландер. Кредит: news.mit.edu

Системная биология как общий термин получила широкое распространение в 2000-х годах, что сделало ее молодой областью исследований в контексте развития фундаментальной науки.О чем идет работа в этой сфере?

Для меня системная биология — это что-то вроде инструментария для биологов. Мы ежедневно решаем фундаментальные задачи: биологи приносят нам данные, а мы анализируем их и генерируем новые гипотезы. Затем биологи возвращаются в свои лаборатории и проводят эксперименты, чтобы их подтвердить.

В некотором смысле системная биология похожа на машинное обучение: она наиболее полезна, когда решает конкретные задачи в определенной области.

Во всех междисциплинарных областях всегда актуален вопрос понимания специалистов из других областей.Как решается эта проблема в области системной биологии?

На данный момент я бы сказал, что нахожусь между двумя областями исследований. Так что вы можете сказать, что я выступаю своего рода переводчиком. Но на ранних этапах это был действительно сложный процесс. Первые два года у меня были проблемы с пониманием своих задач: общее представление у меня было, но уловить нюансы было довольно сложно.

Вашингтонский университет в Сент-Луисе, факультет патологии и иммунологии. Кредит: патология.wustl.edu

Мне повезло, что у меня появилась возможность пройти стажировку в США, в Вашингтонском университете в Сент-Луисе, на кафедре патологии и иммунологии. Я провел там свое время, работая в команде, где около семи человек знали, как кодировать. Остальные члены, а это было более 200 человек, были заядлыми иммунологами. Раз в неделю у нас были семинары, на которых аспиранты и аспиранты из различных лабораторий рассказывали о своей работе за 15 минут. Сначала я не мог понять больше, чем первые три слайда любой презентации.Примерно за год я выучил достаточно, чтобы понять первые десять. Сделать первые шаги в системной биологии — непростой процесс, вам нужно много читать и следить за последними исследованиями в этой области.

Говоря об этом, не могли бы вы назвать ключевые компетенции, которыми должен обладать системный биолог?

Без сомнения, вам необходимы фундаментальные знания в области молекулярной биологии и биоинженерии. В настоящее время в нашей работе просто недопустимо ничего не знать о CRISPR.Без этого вы не сможете понять статьи, опубликованные в международных журналах.

В целом нужно идти в ногу с новейшими технологиями. Нельзя сосредоточиться только на одной задаче и ждать, пока она будет решена. Также важно посмотреть, что делается в биологии и смежных областях. Я бы даже сказал, что сегодня вряд ли возможно найти статью в хорошем международном журнале, где все авторы были бы чистыми биологами. Решить задачу в рамках одного направления исследований стало просто невозможно.

CRISPR-Cas9

С другой стороны, у нас есть коллаборации. Вам не нужно слишком углубляться в другую область. Если в команде есть человек, обладающий глубокими познаниями в области биологии, и еще один специалист в области биоинформатики, они наверняка смогут прийти к соглашению и понять друг друга.

В рамках программы стипендий Сколтеха вы будете работать в России следующие три года. В целом, достаточно ли возможностей и перспектив заниматься системной биологией в современной России?

Если мы говорим о биоинформатике и системной биологии, то да, безусловно.В биологических науках ситуация может быть иной: вам нужно будет закупить химикаты и дополнительное оборудование, доставить их и найти дополнительное финансирование для этих расходов. Что касается системной биологии, все, что вам нужно, — это ноутбук, а иногда и компьютерный кластер, и у нас в России таких ресурсов предостаточно. Наконец, вы можете привлекать соавторов и взаимодействовать с ними удаленно.

У нас также достаточно компетенций и специалистов, как в Санкт-Петербурге, так и в Москве, а также в других городах.Например, мы скоро уезжаем на конференцию в Томск; в Казани тоже есть сильные кадры. Более того, мы проводим различные мероприятия, включая семинары, летние школы и т. Д., На которые часто собираются участники со всей страны.

Летняя школа по биоинформатике .. Кредит: bioinformaticsinstitute.ru

Помимо вашей работы в рамках программы стипендий, какие проекты вы планируете реализовать в ближайшем будущем?

Мы хотим изучить большое количество наборов данных секвенирования одноклеточной РНК, включая те, которые связаны с исследованиями рака.Было бы здорово разработать сервис, в котором каждый исследователь, занимающийся этим вопросом, мог бы открыть любой из общедоступных наборов данных и просмотреть данные. На данный момент нет проблем с доступом к общим наборам данных по выражению, но если мы говорим о наборах данных в отдельных ячейках, это не так просто из-за их размера, сложности и особых проблем с визуализацией. С другой стороны, наборы данных секвенирования РНК одиночных клеток предоставляют прекрасную возможность узнать, что экспрессируется, где и в каких тканях, клетках или популяциях клеток может быть активен конкретный ген. Такая услуга может быть полезна исследователям, которые ищут новых потенциальных клиентов.

С. В. Зайцев, “Реализация адаптивных регуляторов в системах управления распределением”, Вестн. Астраханский государственный технический университет. Сер. Менеджмент, компьютерные науки и информатика, 2020, №1. 3, 99–104












Вестн.Астраханский государственный технический университет. Сер. Менеджмент, вычисл. Информатика, 2020, номер 3, страницы 99–104 (Mi vagtu641)

УПРАВЛЕНИЕ, МОДЕЛИРОВАНИЕ, АВТОМАТИЗАЦИЯ

Реализация адаптивных регуляторов в системах управления распределением.

С.В. Зайцев

Институт сервиса, туризма и дизайна, филиал Северо-Кавказского федерального университета, Ставропольский край, Пятигорск, Российская Федерация

Аннотация: В статье рассмотрены проблемы синтеза различных распределенных контроллеров и методы реализации адаптации системы этих контроллеров.Каждый тип распределенных контроллеров имеет свои параметры в передаточных функциях. Параметры контроллера могут быть получены после изучения и идентификации объекта распределенного управления. В передаточных функциях есть два параметра, которые можно изменить, чтобы добиться качественных переходных процессов в системе управления. Этими параметрами являются: весовой коэффициент распределенного звена ni и коэффициент пропорциональности распределенного звена Ei. Параметры распределенного канала G и s зависят от структуры объекта и времени (или выбранного интервала дискретизации цифрового контроллера) соответственно. По результатам синтеза параметров распределенных контроллеров предложены методы реализации адаптивной настройки различных контроллеров. В настоящее время доступны следующие контроллеры: распределенный высокоточный контроллер, пространственно-усиливающий контроллер, пространственно-дифференцирующий контроллер усилителя, пространственно-изодромный контроллер для распределенных систем управления. Было рассмотрено внедрение распределенного контроллера и показано, в какой части его необходимо адаптировать.Тип контроллера выбирается в соответствии с задачами, которые решает система управления распределенным объектом. В зависимости от типа контроллера при реализации блоков контроллера могут использоваться стандартные блоки интеграции и дифференцирования, доступные на разных языках программирования для программируемых логических контроллеров. Пример, приведенный в статье, был разработан с использованием программного комплекса CoDeSys, поставляемого с программируемым логическим контроллером OVEN.

Ключевые слова: Реализация , распределенные звенья, регулятор, система управления.

DOI: https://doi.org/10.24143/2072-9502-2020-3-99-104

Полный текст: PDF-файл (632 kB)
Ссылки : PDF файл HTML файл


УДК: 28; 62-52
Поступила: 17.04.2020

Образец цитирования: С. В. Зайцев, “Реализация адаптивных регуляторов в системах управления распределением”, Вестн. Астраханский государственный технический университет. Сер. Менеджмент, компьютерные науки и информатика, 2020, №1.3, 99–104

Цитирование в формате AMSBIB

\ RBibitem {Zay20}
\ by С. ~ В. ~ Зайцев
\ paper Реализация адаптивных регуляторов в системах управления распределением
\ jour Вестн. Астраханский государственный технический университет. Сер. Менеджмент, компьютерные науки и информатика
\ 2020 год
\ issue 3
\ pages 99--104
\ mathnet {http://mi. mathnet.ru/vagtu641}
\ crossref {https://doi.org/10.24143 / 2072-9502-2020-3-99-104}

Варианты соединения:

  • http: // mi.mathnet.ru/rus/vagtu641
  • http://mi.mathnet.ru/rus/vagtu/y2020/i3/p99

    Цитирующие статьи в Google Scholar: Русские цитаты, Цитаты на английском языке
    Статьи по теме в Google Scholar: Русские статьи, Английские статьи

  • Количество просмотров:
    Эта страница: 13
    Полный текст: 4

    Система управления ОЗТОС, ориентированная на соответствие нормативным требованиям, является ключом к безопасной и экологичной деятельности | Международная конференция и выставка SPE по охране труда, окружающей среды и устойчивого развития

    Резюме

    Компания BP Exploration Caspian Sea (BP Caspian) является оператором ряда крупных проектов в азербайджанском секторе Каспийского и Закавказского региона. Геологоразведочные работы были начаты в 1994 году, с тех пор масштабы и разнообразие геологоразведочных и производственных работ быстро расширились.

    Разнообразие операций BP Caspian и тот факт, что они проводятся в трех странах (Азербайджане, Грузии и Турции), привели к определенной степени сложности законодательства. BP Caspian работает в рамках ряда соглашений между операционными консорциумами под руководством BP и правительствами принимающих стран. Эти соглашения, в том числе Соглашения о разделе продукции (СРП), соглашения с правительством принимающей страны (HGA) и межправительственные соглашения (IGA), устанавливают многие стандарты, по которым оцениваются показатели охраны труда, техники безопасности и окружающей среды (HSSE) в BP Caspian. .Сложный характер этих нормативных требований является ключевым фактором для системы управления ОЗТОС, ориентированной на соблюдение требований BP Caspian.

    В этом документе описывается разработка и внедрение Системы управления ОТ, ПБ и ООС компании BP Caspian и дается дополнительная информация по трем ключевым направлениям, а именно:

    Юридические и другие требования;

    Документация; и

    Аудит.

    Далее представлен прогресс в направлении безопасных и экологически чистых операций в результате применения этих элементов системы управления.

    Введение

    BP Caspian является оператором ряда крупных проектов в азербайджанском секторе Каспийского и Закавказского региона и отвечает за инвестиции, разработку и реализацию проектов от имени различных партнерств по проектам в соответствии с согласованным руководством. рамки.

    BP Caspian представлена ​​в Азербайджане с 1992 года и быстро стала его ведущим международным инвестором и оператором. Геологоразведочные работы были начаты в 1994 году, с тех пор масштабы и разнообразие геологоразведочных и производственных работ быстро расширились.В настоящее время BP Caspian эксплуатирует следующие активы и объекты (см. Рисунок 1):

    • Шесть морских объектов на месторождениях Азери, Чираг, Гюнешли (АЧГ) и газовом месторождении Шах Дениз (ШД).

    • Крупный перерабатывающий центр, Сангачальский терминал, где все углеводороды с морского побережья Каспия перерабатываются перед экспортом.

    • Три нефтепровода от Сангачальского терминала до терминала Супса на грузинском побережье Черного моря (Экспортный трубопровод западного маршрута (WREP)), границы с Россией (Экспортный трубопровод Северного маршрута (NREP)) и терминала Джейхан на побережье Средиземного моря Турции (трубопровод Баку-Тбилиси-Джейхан (БТД)).

    • Один газопровод от Сангачальского терминала до грузино-турецкой границы (Южнокавказский газопровод (SCP)).

    ЗАЙЦЕВ АНДРЕЙ Изобретения, патенты и заявки на патенты

    Номер публикации: 20110092490

    Abstract: Соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли или сольваты и физиологически гидролизуемые, солюбилизирующие или иммобилизуемые производные, где: Ar представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, где X1 и X2 представляют собой один или два гетероатома или Ar представляет собой 6 -членное ароматическое кольцо, в котором гетероатомы выбраны из S, O, N, Se; Z представляет собой NH, NHCO, NHSO2, N-алкил, Ch3NH, Ch3N-алкил, Ch3, Ch3Ch3, CH2CH, Ch3CONH, SO2 или SO; Y представляет собой N CR3; Каждый из R1, R2, R5, R6, R7, R8 и R9 независимо представляет собой Н или заместитель; R3, если присутствует, выбран из алкила и заместителя, при условии, что, когда Y представляет собой CR3, Ar представляет собой 5-членный гетероцикл, содержащий один или два гетероатома N, и Z представляет собой NH, тогда R3 выбран из C3 + алкила и заместителя. ; R4 выбран из H, алкила и R13, как определено выше, при условии, что, когда R3 отсутствует, R4 выбран из алкила и заместителя; способы их получения, промежуточные соединения и предшественники, следовательно, и их использование в качестве лекарственного средства, а также терапевтический компонент

    Тип: Заявление

    Зарегистрирован: 26 марта 2009 г.

    Дата публикации: 21 апреля 2011 г.

    Заявитель: НОТТИНГЕМСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

    Изобретателей: Шудонг Ван, Шэньхуа Ши, Андрей Зайцев, Питер Мартин Фишер

    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *