Антибиотики и Химиотерапия
Текущий выпуск
Том 67, № 5-6 (2022)
Скачать выпуск PDF
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Оценка противомикробной активности производного пиримидина в отношении Staphylococcus aureus
А. А. ЦИБИЗОВА, А. Л. ЯСЕНЯВСКАЯ, И. Н. ТЮРЕНКОВ, А. А. ОЗЕРОВ, О. А. БАШКИНА, М. А. САМОТРУЕВА
PDF (Rus)
4-9 122
Аннотация
Целью данного исследования явилась оценка in vitro и in vivo противомикробной активности в отношении Staphy-lococcus aureus нового производного пиримидина. Противомикробную активность пиримидинового соединения 3 3-(2-Фенил-2-оксоэтил)хиназолин-4(3Н)-он проводили in vitro с использованием тест-культуры штамма 
aureus, выделенного из мокроты пациентов, методом серийных разведений в мясо-пептонном бульоне с последующим формированием рядов с концентрацией производного пиримидина 128; 64; 32; 16; 8; 4; 2 и 1 мкг/мл. В процессе исследования была определена минимально подавляющая концентрация 3-(2-Фенил-2-оксо-этил)хиназолин-4(3Н)-он в отношении S. aureus. Изучение противомикробной активности изучаемого соединения in vivo проводили на модели генерализованной стафилококковой инфекции. Инфекционный процесс моделировали внутрибрюшинным введением S. aureus в дозе ×108 микробных тел мышам 7-недельного возраста. Все лабораторные мыши были разделены на группы: контроль I — животные, получавшие эквивалентный объём воды для инъекций; контроль II — животные, инфицированные 
В процессе эксперимента оценивали выживаемость мышей. По завершении эксперимента проводили подсчёт индекса обсеменённости крови, селезёнки, печени и лёгких. В исследовании была установлена антибактериальная активность производного пиримидина 3-(2-Фенил-2-оксоэтил)хиназолин-4(3Н)-он в условиях
Действие анолита на патогенную микрофлору
Д. Н. КУКЛИН,
С. Н. СТЯЖКИНА,
М.
PDF (Rus)
10-13 78
Аннотация
В статье проведено экспериментальное исследование антимикробных свойств дезинфицирующего раствора «Анолит» на микроорганизмы Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa
Молекулярная характеристика Neisseria meningitidis серогруппы W в Санкт-Петербурге
Э. А. МАРТЕНС,
Л. И. ЖЕЛЕЗОВА,
В. В. ГОСТЕВ,
Д.
В. ЛИХОЛЕТОВА,
С. М. ЗАХАРЕНКО
PDF (Rus)
14-18 64
Аннотация
В исследование включено 14 изолятов Neisseria meningitidis серогруппы W, выделенных от больных генерализованными формами менингококковой инфекции в возрасте 0–17 лет в НИИДИ-ДНКЦИБ в период с 2009 г. по 2020 г., и от носителей. Изоляты от носителей (17–18 лет) были выделены в 2016–2019 гг. Идентификацию выделенных изолятов проводили методом MALDI-TOF масс-спектрометрии с использованием масс-спектрометра Microflex LT (Bruker Daltonics, Германия). Полногеномное секвенирование геномов Neisseria meningitidis было проведено на базе платформы Miseq Illumina, при этом была установлена их принадлежность к ST11 (сс11). Результаты проведённого полногеномного секвенирования изучаемых менингококков показали, что в Санкт-Петербурге имеются 2 группы субкластера, относящегося к хадж-кластеру. Кроме того, имеются ближайшие родственные связи с менингококками Англо-Французского и Шведского кластеров Хадж линии.
Антибиотикочувствительность Neisseria meningitidis, выделенных от больных генерализованными формами менингококковой инфекции и от здоровых носителей
Э. А. МАРТЕНС, Л. И. ЖЕЛЕЗОВА, В. В. ГОСТЕВ, Д. В. ЛИХОЛЕТОВА, Д. П. ГЛАДИН
PDF (Rus)
19-24 107
Аннотация
В исследование включено 50 изолятов Neisseria meningitidis, выделенных от больных генерализованными формами менингококковой инфекции, и 48 изолятов, выделенных от носителей. Идентификацию выделенных изолятов проводили методом MALDI-TOF масс-спектрометрии с использованием масс-спектрометра Microflex LT (Bruker Daltonics, Германия). Минимальные подавляющие концентрации (МПК) бензилпенициллина, ампициллина, цефтриаксона, меропенема, ципрофлоксацина, азитромицина, рифампицина, хлорамфеникола оценивались методом серийных разведений в агаре с интерпретацией результатов, согласно критериям EUCAST 2021.
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И ПРАКТИКА
Патогенетическая терапия больных рецидивирующей герпетической инфекцией
А. Р. ШОГЕНОВА,
А. А. КОДЗОКОВА,
И. А. КУШХОВА,
И. А. МУДРЕНОВА,
Д. А. ТХАЗАПЛИЖЕВА,
М. А. АТАБАЕВА,
А. А. АТМУРЗАЕВ,
З.
А. КАМБАЧОКОВА,
А. А. КАМБАЧОКОВА
PDF (Rus)
25-29 71
Аннотация
При лечении больных с рецидивирующей герпесвирусной инфекцией необходимо использование комплексной терапии, предусматривающей применение как химио-, так и иммунотропных препаратов. Одновременное использование препаратов с различными механизмами действия позволяет достичь большей эффективности, чем при монотерапии. Установлена эффективность применения Циклоферона — индуктора интерферона, оказывающего противовоспалительное и иммуномодулирующее действие в комбинированной терапии у больных лабиальным герпесом. На фоне применения Циклоферона в комплексной терапии с ациклическими нуклеозидами (Ацикловиром) выявлено сокращение продолжительности сроков разрешения высыпаний, уменьшение выраженности общеинтоксикационного синдрома, субъективных симптомов (боль, зуд, жжение), признаков воспаления (отёк, гиперемия) в два раза по сравнению с контрольной группой.
Этиологическая характеристика возбудителей инфекционных осложнений у онкологических больных
О. Ю. КУЦЕВАЛОВА,
Д. А. РОЗЕНКО,
Ю. Ю. КОЗЕЛЬ,
В. В. СЕМЯННИКОВ,
Т. В. АУШЕВА,
И. В. ПУСТОВАЯ,
Е. А. МАРЫКОВ,
А. И. АЛАВЕРДЯН,
Д. А. ГУСАК,
А.
В. МИКУТИН,
Д. И. МИРОШНИЧЕНКО,
А. Г. АНИСИМОВА,
Л. Г. БОРОНИНА
PDF (Rus)
30-38 106
Аннотация
Актуальность. Риски развития инфекционных осложнений у онкологических больных являются наиболее частыми и тяжёлыми среди всех осложнений. Особую сложность придаёт развитие грибково-бактериальных инфекций. Цель. Дать этиологическую характеристику возбудителей инфекционных осложнений у онкологических больных. Методы. Исследование проводилось с января 2020 г. по декабрь (включительно) 2021 г. Было обследовано 3662 госпитализированных пациентов (мужчин и женщин) в возрасте от 1 года до 85 лет с клиническими проявлениями инфекционного процесса. Для уточнения этиологии инфекционного процесса и верификации возбудителя использовали традиционный микробиологический метод, для выявления продукции карбапенемаз и БЛРС — фенотипические методы и метод ПЦР в режиме реального времени.
Результаты. Наиболее подвержены инфекционным осложнениям органы дыхательной системы, кожа и мягкие ткани, а также система крови. В этиологии инфекционных осложнений ведущее место занимают грамотрицательные бактерии. Проведённое микробиологическое исследование позволило установить, что устойчивость к цефалоспоринам и к карбапенемам у энтеробактерий реализуется с помощью различных механизмов резистентности. Наиболее важными и представляющими особую опасность являются β-лактамазы расширенного спектра и карбапенемазы. Мониторинг позволил выявить рост карбапенемазопродуцирующих изолятов Klebsiella pneumoniae (34,9%), распространение карбапенемаз среди штаммов Escherichia сoli (5,1%), рост распространения штаммов Acinetobacter baumannii с продукцией NDM-групп (32,6%). Заключение. Назначения антибактериальных препаратов должны основываться только на результатах микробиологической диагностики. Сложившаяся ситуация требует современных методов микробиологической диагностики: использование только актуальных (периодически обновляющихся) критериев определения чувствительности к антимикробным препаратам, внедрение фенотипических тестов, которые позволяют получить достоверную информацию без проведения молекулярно-генетических методов.
ОБЗОРЫ
Оболочечные вирусы — патогенетическая мишень лектинов цианобактерий
Н. Н. БЕСЕДНОВА, Б. Г. АНДРЮКОВ, Т. С. ЗАПОРОЖЕЦ, С. П. ЕРМАКОВА, Т. А. КУЗНЕЦОВА, С. П. КРЫЖАНОВСКИЙ, М. Ю. ЩЕЛКАНОВ
PDF (Rus)
39-60 80
Аннотация
Лектины — группа углеводсвязывающих высокоспецифичных белков с широким спектром действия, участвующих в так называемой «первой линии» защиты организма. Эти уникальные биомолекулы проявляют высокую специфичность к различным моно- и олигосахаридам, в первую очередь, гликоконъюгатам вирусов и бактерий. Лектины цианобактерий эффективны против оболочечных вирусов и являются привлекательной альтернативой существующим синтетическим лекарственным препаратам.
Известно практически полное отсутствие формирования резистентности у вирусов к этим соединениям. Цель обзора — анализ, обобщение и обсуждение результатов экспериментальных исследований in vivo и in vitro, иллюстрирующих механизмы действия и противовирусные эффекты лектинов, полученных из цианобактерий, в отношении наиболее опасных и социально значимых вирусов: SARS-Cov-2, ВИЧ, вирусов Эбола, гриппа и гепатита С. Кроме того, мы рассмотрим некоторые трудности, которые необходимо преодолеть для получения эффективных противовирусных препаратов в будущем.
Циклоферон для профилактики, лечения и контроля COVID-19: мультдисциплинарные и сравнительно-исторические аспекты
П. В. МАЗИН, Р. Х. ХАФИЗЬЯНОВА, В. П. МАЗИН, А. А. ГАЛКИН, А. К. ОСКАНОВ
PDF (Rus)
61-69 182
Аннотация
Исследования коронавирусов, в том числе способных вызывать опасные заболевания, продолжались долгие десятилетия.
Так же долгое время проводились исследования интерферонов и акридин-уксусной кислоты (АУК), которая является мощным индуктором интерферонов. Долгое время оба направления развивались параллельно друг другу. Однако с момента открытия SARS-CoV и создания на основе АУК препарата Циклоферон обозначилась конвергенция этих направлений. К настоящему моменту накоплено множество фактологических и теоретических предпосылок, достаточных для суждения о потенциальной эффективности АУК против COVID-19.
Иммуногенность вакцин против SARS-CoV-2 у пациентов с ревматическими заболеваниями
Б. С. БЕЛОВ, Н. В. МУРАВЬЕВА, А. Н. КУЛИКОВ
PDF (Rus)
70-80 63
Аннотация
Проблема коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) спустя два года по-прежнему сохраняет свою актуальность. В качестве одного из методов борьбы с текущей пандемией COVID-19 большинство экспертов предлагают широко использовать вакцинацию.
Применение антиковидных вакцин у больных ревматическими заболеваниями поднимает ряд вопросов, связанных с эффективностью, иммуногенностью (особенно у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию) и безопасностью иммунизации. Исходя из этого весьма важен анализ данных по вышеназванным аспектам в режиме реального времени. В настоящем обзоре представлены результаты исследований последних двух лет по проблеме иммуногенности вакцинации против COVID-19 в ревматологии. Продемонстрирована способность ряда антиревматических препаратов оказывать (в различной степени) негативное влияние на поствакцинальный ответ. Интерпретация и сопоставление результатов исследований иммуногенности вакцин осложняются рядом факторов, связанных, как правило, с дизайном работ. В рамках рассматриваемой проблемы имеется ещё достаточное количество вопросов, ответы на которые должны быть получены в дальнейших исследованиях.
Биапенем: клинико-микробиологическая характеристика и обсуждение места нового карбапенема в лечении тяжёлых инфекций в стационаре.
Точка зрения клинических фармакологов
С. В. ЯКОВЛЕВ, М. П. СУВОРОВА
PDF (Rus)
81-91 139
Аннотация
В 2021 г. в России был зарегистрирован новый антибиотик из группы карбапенемов биапенем, ранее применявшийся только в Японии и Юго-Восточной Азии. В статье подробно анализируются антимикробные, фармакокинетические и клинические характеристики биапенема, приводятся фармакодинамические обоснования дозирования антибиотика. Подчёркнуты наиболее важные свойства и преимущества биапенема, связанные с антимикробными свойствами (более высокая активность и эрадикационный потенциал в отношении Pseudomonas aeruginosa), наиболее высокая среди карбапенемов стабильность к карбапенемазам классов D (OXA-48-тип) и В (NDM-тип), что определяет новую опцию лечения инфекций, вызванных карбапенеморезистентными Enterobacterales (биапенем в комбинации с полимиксином/колистином и/или тигециклином).
Из особенностей фармакокинетики следует выделить низкую связь с альбумином плазмы (3,7%), хорошую тканевую пенетрацию, а также стабильную фармакокинетику биапенема у больных, находящихся в критическом состоянии, септическом шоке и требующим проведения заместительной почечной терапии. Фармакодинамическое моделирование установило наиболее оптимальное дозирование биапенема при сепсисе и септическом шоке: 300 мг (в виде 3-часовой инфузии) каждые 6 ч или 600 мг каждые 12 ч. У пациентов, получающих продлённую заместительную почечную терапию, предпочтителен режим дозирования 300 мг 4 раза в день. Эффективность биапенема документирована в многочисленных исследованиях, в которых показана также хорошая переносимость и безопасность антибиотика: частота побочных эффектов составила в среднем 2% и была ниже, чем у других карбапенемов. Биапенем может эффективно и безопасно назначаться наиболее проблемным пациентам пожилого возраста, имеющим серьёзную коморбидность и нарушение функции почек и печени.
ИЗМЕНЕНИЯ В СТАТЬЕ
Серотиповый состав Streptococcus pneumoniae, циркулирующих у детей с респираторными инфекциями, оптимизация молекулярных методов оценки
Е.
В. Никитина,
И. А. Цветкова,
О. С. Калиногорская,
В. В. Гостев,
С. С. Беланов,
А. С. Мохов,
Е. Л. Калисникова,
Д. П. Гладин,
В. А. Агеевец,
С. В. Сидоренко
PDF (Rus)
92 41
Новости
2022-09-22
III ежегодная научно-практическая конференция с международным участием: «Реальная клиническая практика в меняющемся мире. Вызовы и решения»
Ассоциация специалистов в области оценки технологии здравоохранения, ассоциация клинических фармакологов, Санкт-Петербургское подразделение международного общества фармакоэкономических исследований и научного анализа – ISPOR выражают глубокое почтение и приглашают принять участие в работе III ежегодной научно-практической RWD/RWE конференции: «Реальная клиническая практика в меняющемся мире. |
Вызовы и решения», которая состоится 29 сентября 2022 года.Дальше…
2022-08-30
Всемирный день безопасности пациентов: «Лекарство без вреда»
Уважаемые коллеги! Приглашаем специалистов принять участие в конференции «Всемирный день безопасности пациентов: «Лекарство без вреда». Мероприятие состоится 17 сентября 2022 года и пройдет в онлайн-формате. Участие в мероприятии для слушателей бесплатное по предварительной регистрации. |
Дальше…
2022-08-18
Открыта регистрация на Всероссийскую конференцию для врачей «Жизнь с сахарным диабетом от 0 до 100»
С 16 по 17 сентября в Москве состоится важное событие для медицинского сообщества — Всероссийская научно-практическая конференция «Жизнь с сахарным диабетом от 0 до 100», которая второй год объединяет тысячи специалистов из России и стран ближнего и дальнего зарубежья в борьбе с высоким уровнем заболеваемости сахарным диабетом. |
Дальше…
ISSN 0235-2990 (Print)
Прекратить использование антибиотиков среди здоровых животных для предотвращения распространения устойчивости к антибиотикам
\n
\nНовые рекомендации ВОЗ направлены на сохранение эффективности антибиотиков, важных для лечения человека, путем сокращения использования антибиотиков среди животных, не вызванного необходимостью. В некоторых странах примерно 80% общего потребления важных в медицинском отношении антибиотиков приходится на животноводческий сектор, где они используются, в основном, для стимулирования роста здоровых животных.
\n
\nИз-за чрезмерного и ненадлежащего использования антибиотиков среди животных и людей возрастает угроза развития устойчивости к антибиотикам. У некоторых типов бактерий, вызывающих тяжелые инфекции у людей, уже развилась устойчивость ко многим или всем имеющимся лекарственным средствам, а на стадии разработки находятся лишь немногие перспективные препараты.
\n
\n«Отсутствие эффективных антибиотиков представляет такую же серьезную угрозу для безопасности в области здравоохранения, как и внезапная вспышка смертельно опасной болезни, — заявил д-р Тедрос Адханом Гебрейесус, Генеральный директор ВОЗ. – Чтобы обратить вспять развитие устойчивости к противомикробным препаратам и сохранить безопасность в мире, жизненно необходимы решительные и стабильные действия во всех секторах».
\n
\nПо результатам систематического обзора, опубликованным сегодня в журнале «The Lancet Planetary Health», мероприятия по ограничению применения антибиотиков в продовольственном животноводстве привели к уменьшению количества устойчивых к антибиотикам бактерий у этих животных на целых 39%. Результаты этого исследования были непосредственно использованы при разработке новых руководящих принципов ВОЗ.
\n
\nВОЗ настоятельно рекомендует общее сокращение применения всех классов важных в медицинском отношении антибиотиков в продовольственном животноводстве, в том числе полное прекращение применения этих антибиотиков в целях стимулирования роста и профилактики болезней при отсутствии диагноза.
Здоровые животные должны получать антибиотики в профилактических целях только в случае выявления болезни у других животных стада, стаи или популяции рыб.
\n
\nПо возможности, больных животных необходимо тестировать для определения наиболее эффективного и рационального антибиотика для лечения конкретной инфекции. Антибиотики, используемые для животных, необходимо выбирать среди антибиотиков, которые, согласно классификации ВОЗ, являются «наименее важными» для здоровья людей и не входят в число «высокоприоритетных критически важных» антибиотиков. Такие антибиотики часто являются препаратами последней линии или входят в число ограниченных препаратов, доступных для лечения тяжелых бактериальных инфекций у людей.
\n
\n«Научные данные свидетельствуют о том, что чрезмерное использование антибиотиков среди животных может привести к возникновению устойчивости к антибиотикам, — заявил д-р Казуаки Мьяджишима (Kazuaki Miyagishima), директор Департамента ВОЗ по безопасности пищевых продуктов и зоонозам.
– Количество антибиотиков, используемых среди животных, продолжает расти во всем мире в связи с растущим спросом на пищевые продукты животного происхождения, которые часто производятся в рамках интенсивного животноводства».
\n
\nМногие страны уже принимают меры для сокращения применения антибиотиков в продовольственном животноводстве. Так, например, с 2006 г. в Европейском союзе запрещено использование антибиотиков для стимулирования роста. Потребители также способствуют расширению спроса на мясо животных, выращенных без регулярного использования антибиотиков, и некоторые крупные производители пищевой продукции принимают политику обеспечения мясной продукции, «свободной от антибиотиков».
\n
\nАльтернативные варианты для использования антибиотиков в целях профилактики болезней у животных включают улучшение гигиены и использования вакцин, а также изменение условий содержания и разведения животных.
\n
\n«Руководящие принципы ВОЗ по применению важных в медицинском отношении противомикробных препаратов в продовольственном животноводстве» основаны на накопленном в течение нескольких десятилетий опыте экспертов и их докладах и оценках воздействия практики использования антибиотиков в сельском хозяйстве на повышение угрозы развития устойчивости к антибиотикам. Это руководство непосредственно способствует достижению целей, сформулированных в Глобальном плане действий по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам, принятом Всемирной ассамблеей здравоохранения в 2015 г., и в Декларации заседания высокого уровня Генеральной Ассамблеи Организации Объединенных Наций по проблеме устойчивости к противомикробным препаратам, принятой в 2016 году.
\n
\n
\nС 2005 г. ВОЗ публикует и регулярно пересматривает перечень противомикробных препаратов, критически важных для лечения человека, в целях его использования в качестве основы для содействия их рациональному применению. В этом перечне все антибиотики, используемые в настоящее время среди людей и животных, сгруппированы в три категории – «важные», «высокой важности» и «критически важные», — исходя из их важности для лечения человека. Общей целью перечня является содействие рациональному использованию с целью замедлить развитие устойчивости к противомикробным препаратам и сохранить эффективность большинства антибиотиков, наиболее важных для медицины.
\n
\nОбщей целью перечня является содействие рациональному использованию с целью замедлить развитие устойчивости к противомикробным препаратам и сохранить эффективность большинства антибиотиков, наиболее важных для медицины. Выпущенные сегодня руководящие принципы содержат рекомендации по использованию антибиотиков в сельском хозяйстве с учетом этой цели.
\n
\nВ пятом пересмотре перечня, опубликованном в апреле 2017 г., в качестве самых высокоприоритетных антибиотиков среди критически важных противомикробных препаратов указаны хинолоны, третье и последующие поколения цефалоспоринов, макролиды и кетолиды, гликопептиды и полимиксины (известные также как колистин). Эти антибиотики являются «последней надеждой» для лечения инфекций человека с множественной лекарственной устойчивостью.
«,»datePublished»:»2017-11-07T00:00:00.0000000+00:00″,»image»:»https://www.who.int/images/default-source/imported/antibiotics-use-healthy-animals. jpg?sfvrsn=bad4890_0″,»publisher»:{«@type»:»Organization»,»name»:»World Health Organization: WHO»,»logo»:{«@type»:»ImageObject»,»url»:»https://www.who.int/Images/SchemaOrg/schemaOrgLogo.jpg»,»width»:250,»height»:60}},»dateModified»:»2017-11-07T00:00:00.0000000+00:00″,»mainEntityOfPage»:»https://www.who.int/ru/news/item/07-11-2017-stop-using-antibiotics-in-healthy-animals-to-prevent-the-spread-of-antibiotic-resistance»,»@context»:»http://schema.org»,»@type»:»NewsArticle»};
аминогликозидов: практический обзор | ААФП
UIS С. ГОНСАЛЕС, III, PHARM.D., И ДЖАННА П. СПЕНСЕР, M.D.
Аминогликозиды являются сильнодействующими бактерицидными антибиотиками, которые действуют, создавая трещины во внешней мембране бактериальной клетки. Они особенно активны в отношении аэробных, грамотрицательных бактерий и действуют синергически в отношении некоторых грамположительных микроорганизмов. Гентамицин является наиболее часто используемым аминогликозидом, но амикацин может быть особенно эффективен против резистентных микроорганизмов. Аминогликозиды применяют при лечении тяжелых инфекций органов брюшной полости и мочевыводящих путей, а также бактериемии и эндокардита. Они также используются для профилактики, особенно против эндокардита. Резистентность встречается редко, но ее частота увеличивается. Избегание длительного применения, уменьшения объема и одновременного применения других потенциально нефротоксичных агентов снижает риск токсичности. Однократный ежедневный прием аминогликозидов возможен из-за их быстрого нейтрализации в зависимости от концентрации и постантибиотического эффекта, а также потенциально снижает токсичность. Разовая суточная доза аминогликозидов представляется безопасной, эффективной и экономичной. В определенных клинических ситуациях, таких как пациенты с эндокардитом или педиатрические пациенты, по-прежнему обычно рекомендуется традиционный многократный прием.
Первый аминогликозид, стрептомицин, был выделен из Streptomyces griseus в 1943 году. Неомицин, выделенный из Streptomyces fradiae , обладал большей активностью, чем стрептомицин, в отношении аэробных грамотрицательных бактерий, но из-за его огромной токсичности его нельзя было безопасно использовать. системно. Гентамицин, выделенный из Micromonospora в 1963, был прорывом в лечении грамотрицательных бациллярных инфекций, в том числе вызванных Pseudomonas aeruginosa . Впоследствии были разработаны другие аминогликозиды, включая амикацин (Амикин), нетилмицин (Нетромицин) и тобрамицин (Небцин), которые в настоящее время доступны для системного применения в США. 1
Целью этой статьи является предоставление семейным врачам обзора аминогликозидов и их роли в лечении инфекционных заболеваний. Несмотря на появление новых, менее токсичных противомикробных препаратов, аминогликозиды продолжают играть полезную роль в лечении серьезных энтерококковых и грамотрицательных бациллярных инфекций.
Фармакология
Традиционно считалось, что антибактериальные свойства аминогликозидов являются результатом ингибирования синтеза бактериального белка посредством необратимого связывания с 30S бактериальной рибосомой. Это объяснение, однако, не объясняет сильных бактерицидных свойств этих агентов, поскольку другие антибиотики, ингибирующие синтез белков (например, тетрациклин), не обладают бактерицидным действием. Недавние экспериментальные исследования показывают, что начальным участком действия является внешняя бактериальная мембрана. Молекулы катионных антибиотиков создают трещины во внешней клеточной мембране, что приводит к утечке внутриклеточного содержимого и усилению поглощения антибиотика. Это быстрое действие на наружную мембрану, вероятно, объясняет большую часть бактерицидной активности. 2 Энергия необходима для поглощения аминогликозидов бактериальной клеткой. У анаэробов меньше энергии для этого поглощения, поэтому аминогликозиды менее активны в отношении анаэробов.
Аминогликозиды плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта. После парентерального введения аминогликозиды преимущественно распределяются во внеклеточной жидкости. Таким образом, наличие болезненных состояний или ятрогенных ситуаций, которые изменяют баланс жидкости, может потребовать изменения дозировки. При парентеральном применении адекватные концентрации препарата обычно обнаруживаются в костях, синовиальной жидкости и перитонеальной жидкости. Проникновение через биологические мембраны плохое из-за полярной структуры препарата, а внутриклеточные концентрации обычно низкие, за исключением проксимальных отделов почечных канальцев. Эндотрахеальное введение приводит к более высоким уровням в бронхах по сравнению с системным введением, но различия в клинических результатах непостоянны.
После парентерального введения аминогликозида субтерапевтические концентрации обычно обнаруживаются в спинномозговой жидкости, стекловидном теле, предстательной железе и головном мозге.
3,4 Аминогликозиды быстро выводятся путем клубочковой фильтрации, в результате чего период полувыведения из плазмы варьирует от двух часов у пациентов с «нормальной» функцией почек до 30–60 часов у пациентов с функциональной анефрией. 5 Период полувыведения аминогликозидов в корковом веществе почек составляет примерно 100 часов, поэтому повторный прием может привести к накоплению в почках и токсичности.
Клиническое применение
Аминогликозиды проявляют бактерицидное, зависящее от концентрации убивающее действие и активны против широкого спектра аэробных грамотрицательных бактерий. Они также активны в отношении стафилококков и некоторых микобактерий. Аминогликозиды эффективны даже при большом количестве бактериального инокулята, а резистентность в ходе лечения развивается редко. Эти сильнодействующие противомикробные препараты используются в качестве профилактики и лечения в различных клинических ситуациях 5 (Таблица 1) .
| Serious, life-threatening gram-negative infection | |||||||||||||||||||||
| Complicated skin, bone or soft tissue infection | |||||||||||||||||||||
| Complicated urinary tract infection | |||||||||||||||||||||
| Septicemia | |||||||||||||||||||||
| Peritonitis and other severe intra-abdominal infections | |||||||||||||||||||||
| Тяжелое воспалительное заболевание органов малого таза | |||||||||||||||||||||
| Эндокардит | |||||||||||||||||||||
| Микобактериальная инфекция | |||||||||||||||||||||
| Неонатальный сепсис | |||||||||||||||||||||
| Инфекции глаз (местно) | |||||||||||||||||||||
| Наружный отит (местно) 7 9008 | |||||||||||||||||||||
Как правило, гентамицин, тобрамицин и амикацин используются в аналогичных случаях, часто взаимозаменяемо. 4 | Drug | Intravenous regimen | Cost* | |
|---|---|---|---|
| Amikacin (Amikin) | 1 g daily | $ 65. 00 | |
| Aztreonam (Azactam) | 1 g every 8 hours | 49.00 | |
| 2 г каждые 8 часов | 65,50 | ||
| Цефтазидим (Фортаз) | 1 g every 8 hours | 44.00 | |
| 2 g every 8 hours | 86.50 | ||
| Ceftriaxone (Rocephin)† | 2 g daily | 72.50 | |
| Cefotaxime (Claforan)† | 1 g every 8 hours | 33.50 | |
| Ciprofloxacin (Cipro) | 400 mg every 12 hours | 57.50 | |
| Gentamicin | 400 mg daily | 5.00 (per 80 mg) | |
| Imipenem-cilastatin (Primaxin) | 500 mg every 6 hours | 109. 00 | |
| Levofloxacin (Levoquin)‡ | 500 mg daily | 39.50 | |
| Piperacillin-tazobactam (Zosyn) | 3.375 G Каждые 6 часов | 61,00 | |
| Тикарциллин-клавуланат (ТИМЕНТИН) | 3,1 г каждые 6 часов | 58,00 | |
| Tobramycin (NEBCIN) | 444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444 40044 40044 40043 | .0045 | 7.00 (per 80-mg vial) |
| Trimethoprim-sulfamethoxazole (Bactrim)‡ | 10 mL (160 mg/800 mg) every 12 hours | 32.00 |
Лекарственная устойчивость
В большинстве случаев устойчивость к аминогликозидам вызвана инактивацией бактерий внутриклеточными ферментами.
Из-за структурных различий амикацин не инактивируется обычными ферментами, инактивирующими гентамицин и тобрамицин. Поэтому большая часть грамотрицательных аэробов, резистентных к гентамицину и тобрамицину, чувствительна к амикацину. Кроме того, при более частом использовании амикацина наблюдалась более низкая частота резистентности по сравнению с более активным использованием гентамицина и тобрамицина. 5
P. aeruginosa может проявлять адаптивную устойчивость к аминогликозидам. Это происходит, когда ранее восприимчивые популяции становятся менее восприимчивыми к антибиотику в результате снижения внутриклеточной концентрации антибиотика. Это снижение может привести к колонизации, медленному клиническому ответу или неэффективности антибиотика, несмотря на чувствительность при тестировании in vitro. 6
Аминогликозиды часто комбинируют с бета-лактамными препаратами при лечении Инфекция, вызванная золотистым стафилококком . Эта комбинация усиливает бактерицидную активность, тогда как монотерапия аминогликозидами может позволить резистентным стафилококкам сохраняться во время терапии и вызывать клинический рецидив после прекращения приема антибиотика.
1
Инфекционный эндокардит, вызываемый энтерококками с высоким уровнем устойчивости к аминогликозидам, становится все более распространенным явлением. Все энтерококки обладают низкой устойчивостью к аминогликозидам из-за их анаэробного метаболизма. При лечении бактериального эндокардита бета-лактамный препарат также используется синергически для облегчения проникновения аминогликозидов в клетку. Когда возникает резистентность высокого уровня, это обычно связано с выработкой бактериями инактивирующих ферментов. Из-за возрастающей частоты этой резистентности все энтерококки следует проверять на чувствительность к антибиотикам. 7
Как и ко всем антибиотикам, устойчивость к аминогликозидам становится все более распространенной. Повторное использование аминогликозидов, особенно когда используется только один тип, приводит к увеличению частоты резистентности. 8 Тем не менее, резистентность к аминогликозидам требует длительных периодов воздействия или очень большого количества инокуляций микроорганизмов и возникает реже, чем при применении других агентов, таких как цефалоспорины третьего поколения, которые также эффективны против грамотрицательных микроорганизмов.
1
Лекарственные взаимодействия и побочные эффекты
Поскольку организм не метаболизирует аминогликозиды, активность аминогликозидов не изменяется при индукции или ингибировании метаболических ферментов, таких как ферменты системы цитохрома Р450. Некоторые лекарства могут увеличить риск почечной токсичности при использовании аминогликозидов (, таблица 3, ).
| Потенциально изменяемые факторы |
| Применение диуретиков* |
| Radiographic contrast exposure |
| Effective circulating volume depletion |
| Use of ACE inhibitors† |
| Use of NSAIDs† |
| Use of other nephrotoxic medications |
| Concomitant use of amphotericin ( Фунгизон IV) |
| Применение цисплатина (платинола) |
| Неизменяемые факторы |
| Возраст 9 лет0045 |
| Ранее существовавшая болезнь почек |
Токсичность аминогликозидов включает нефротоксичность, ототоксичность (вестибулярную и слуховую) и, редко, нервно-мышечную блокаду и реакции гиперчувствительности.
Наибольшее внимание уделяется нефротоксичности, возможно, из-за того, что легче документировать снижение функции почек, но обычно она обратима.
Ототоксичность обычно необратима. Первоначально считалось, что ототоксичность является результатом кратковременно высоких пиковых концентраций в сыворотке крови, что приводит к высокой концентрации препарата во внутреннем ухе. Недавние исследования на животных моделях показали, что накопление аминогликозидов в ухе является дозозависимым, но насыщаемым. Как только пороговая концентрация антибиотика достигнута, увеличение концентрации препарата не приводит к дальнейшему поглощению. Экспериментальные исследования показали повышенную аккумуляцию препарата кортиевым органом улитки при непрерывной инфузии по сравнению с прерывистой инфузией аминогликозидов в течение 30–60 минут. 9
Нефротоксичность возникает в результате накопления в корковом слое почек, что приводит к дегенерации клеток канальцев и отторжению. Исследование осадка мочи может выявить темно-коричневые мелкие или гранулированные цилиндры, характерные для острого тубулярного некроза, но не специфичные для почечной токсичности аминогликозидов.
10 Хотя уровни креатинина в сыворотке часто контролируются во время применения аминогликозидов, повышение уровня креатинина в сыворотке скорее отражает повреждение клубочков, а не канальцев. Однако в большинстве клинических испытаний аминогликозидов нефротоксичность определялась повышением уровня креатинина в сыворотке. 5 Периодический мониторинг концентрации креатинина в сыворотке крови может предупредить врача о почечной токсичности.
Чтобы свести к минимуму токсичность, семейные врачи должны помнить о нескольких ключевых моментах. (1) Аминогликозиды следует использовать только тогда, когда необходима их уникальная антибиотическая эффективность, например, для лечения инфекций у пациентов в критическом состоянии, а также при внутрибольничных инфекциях или инфекциях, вызванных микроорганизмами, устойчивыми к менее токсичным методам лечения. (2) Клиницисту следует перейти на потенциально менее токсичный антибиотик, как только будут определены инфицирующий организм и его чувствительность к антибиотику.
(3) Потенциальные факторы риска, которые предрасполагают к нефротоксичности, должны быть идентифицированы и, по возможности, скорректированы (9).0007 Таблица 3 ).
Однократная и многократная суточная доза
Аминогликозидные антибиотики проявляют быстрое убивающее действие в зависимости от концентрации. 5,11 Повышение концентрации при более высоких дозировках увеличивает как скорость, так и степень гибели бактериальных клеток. Кроме того, аминогликозиды продемонстрировали стойкое подавление роста бактерий после кратковременного воздействия, ответ, называемый постантибиотическим эффектом. 5,12 Постантибиотический эффект определяется как время, необходимое организму для демонстрации возобновления жизнеспособности после отмены антибиотика.
Чем выше доза аминогликозида, тем выше постантибиотический эффект вплоть до определенного максимального ответа. In vivo постантибиотический эффект аминогликозидов продлевается за счет синергетического эффекта активности лейкоцитов хозяина.
Считается, что лейкоциты обладают усиленной фагоцитозной и киллерной активностью после воздействия аминогликозидов. 13
Вышеупомянутые принципы и явные различия в антимикробной активности между аминогликозидами и другими противоинфекционными препаратами поддерживают разработку новых схем дозирования. Ряд нейтропенических и ненейтропенических животных моделей инфекции был использован для оценки однократной суточной дозы аминогликозидов. Продемонстрированная антибактериальная эффективность и возможность снижения токсичности побудили исследователей рекомендовать исследование однократного ежедневного приема аминогликозидов при лечении инфекций человека. 14
Еще одна интересная область, связанная с однократным ежедневным приемом аминогликозидов, — это циркадные колебания клубочковой фильтрации. Скорость клубочковой фильтрации ниже у человека в период покоя (с полуночи до 7:30 утра). Отчет о недавно опубликованном нерандомизированном, неслепом исследовании показал более высокую частоту нефротоксичности при приеме аминогликозидов в период покоя.
15 Таким образом, влияние изменения времени приема аминогликозидов также требует дальнейшего изучения.
В настоящее время дизайн испытаний на людях включает фармакокинетические оценки, несравнительные испытания, включающие режимы однократного ежедневного дозирования, и сравнительные клинические испытания для поддержки концепции однократного ежедневного дозирования. 16 К сожалению, вопрос о клиническом превосходстве однократного ежедневного приема по сравнению с многократным ежедневным приемом остается без ответа из-за отсутствия достаточной статистической мощности в исследованиях, опубликованных на сегодняшний день. Чтобы устранить эти недостатки, было опубликовано семь мета-анализов, сравнивающих однократный и многократный ежедневный режимы (9).0007 Таблица 4 ). 17–23
| Исследование | Рассмотренные исследования | Включенные исследования | Клинический ответ | Нефротоксичность | Ототоксичность | 2 17 | Неизвестно | 16 | ND | ND | ND |
|---|---|---|---|---|---|
Hatala, et al. 18 | 6 | 4 | НД | Тенденция в пользу SDD | Тенденция в пользу SDD |
| Ali, et al. 19 | 40 | 26 | SDD лучше | ND | ND |
| Bailey, et al. 20 | Неизвестно | 20 | SDD лучше | ND | ND |
| Hatala, et al. 21 | 42 | 17 | * | Тенденция в пользу SDD | Тенденция в пользу SDD |
| Freeman, et al. 22 | 35 | 15 | † | SDD лучше | Не изучалось |
Ferriols-Lisart, et al. 23 | 67 | 18 | SDD лучше | SDD лучше | ND |
Объединение данных исследований с использованием метааналитических методов предполагает, что различия между исследованиями обусловлены случайностью. Кроме того, выбор метода метаанализа и подборка данных могут привести к различным выводам относительно безопасности и эффективности аминогликозидов. Тем не менее, наша цель — представить обзор как многократного, так и однократного ежедневного дозирования у различных групп пациентов. Несмотря на методологические недостатки в доступной литературе, текущие данные свидетельствуют о том, что при сравнении режимов однократного и многократного ежедневного дозирования нет различий в эффективности, и существует тенденция к снижению токсичности при однократных режимах.
В таблицах 5 с по 8 описаны режимы дозирования и мониторинга при однократном и многократном ежедневном приеме аминогликозидов.
24–27 Важно отметить, что в настоящее время однократная суточная доза не рекомендуется для использования у детей или пациентов с муковисцидозом, ожогами, энтерококковой инфекцией или бактериальным эндокардитом. Табл. 9 27 описывает режимы дозирования аминогликозидов при эндокардите, а Табл. 10 дает педиатрические режимы дозирования. Дозировка для недоношенных детей отличается от таковой для других педиатрических пациентов и рассматривается в другом месте. 1
| Препарат | Дозировка (мг на кг)† | CrCl: >60 мл в минуту | CrCl: от 40 до 59 мл в минуту | CrCl: от 20 до 39 мл в минуту | CrCl: <2 Cl: 9010 мл в минуту в минуту | ||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Амикацин (амикин) | 15 | Каждые 24 часа | Каждые 36 часов | Кажды0045 | Every 24 hours | Every 36 hours | Every 48 hours | NR | |||||||||||||
| Netilmicin (Netromycin) | 5 to 7 | Every 24 hours | Every 36 hours | Every 48 hours | NR | ||||||||||||||||
| Тобрамицин (Небцин) | От 5 до 7 | Каждые 24 часа | Каждые 36 часов | Каждые 48 часов | NR | ||||||||||||||||
| Препарат | Уровень концентрации в сыворотке для дозирования каждые 24 часа (мкг на мл) | Уровень концентрации в сыворотке для дозирования каждые 36 часов (мкг на мл) | Уровень концентрации в сыворотке для дозирования каждые 48 часов (мкг на мл) | Традиционный метод предпочтительный (мкг на мл) | Ожидаемый впадины, перед следующей дозой (мкг на мл) |
|---|---|---|---|---|---|
| Амикацин (амикин) | <8 | 4444444445 4 | 4 4 4 4.<5,0 | ||
| Гентамицин † | <3 | 3–5 | 5–7 | > 7 | <0,5 до 1,0 |
| <5. | 3 to 5 | 5 to 7 | >7 | <0.5 to 1.0 | |
| Tobramycin (Nebcin)† | <3 | 3 to 5 | 5 to 7 | >7 | < от 0,5 до 1,0 |
16-1 4 4. 16-1 4 4. 4. 16-1 4 4. 4 4. 4 4. 4 4. 4 4..0044> 26| Препарат: способ доставки | Нагрузочная доза† (мг на кг) | Поддерживающая доза† (мг на кг) | Возраст: <60 и CrCl: >90 мл в минуту | 9 Возраст или CRCL: от 50 до 90 мл в минуту | CRCL: от 10 до 50 мл в минуту | ||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Амикацин (амикин): IV/IM | 7,5 | 7. 5 | Каждая 12 часов | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | . | Каждые 48 часов | |||||||||||
| Гентамицин: IV/IM | 2–3 | 1,7 | Каждые 8 часов | Каждые 12 часов | Кажды IM | 2–3 | 1,7 | Каждые 8 часов | каждые 12 часов | Каждые 24 до 48 часов | |||||||||||
| Tobramycin (Nebcin): IV/IM | 2 до 3 | 444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444445 | 400444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444449. часов | Every 12 hours | Every 24 to 48 hours | ||||||||||||||||
| Streptomycin: IM | 7.5 | 7.5 | Every 12 hours | Every 24 hours | Every 48 hours |
| Препарат | Пиковая концентрация (мкг на мл)* | Минимальная концентрация (мкг на мл)† | Креатинин сыворотки |
|---|---|---|---|
| Амикацин0045 | 15 to 30 | 5 to 10 | Every 3 days |
| Gentamicin | 4 to 10 | <2 | Every 3 days |
| Netilmicin (Netromycin) | 4 to 10 | < 2 | Every 3 days |
| Tobramycin (Nebcin) | 4 to 10 | <2 | Every 3 days |
| Streptomycin | 15 to 30 | 5 to 10 | Every 3 days |
| Regimen | Trough concentration (μg per mL) |
|---|---|
| Streptococcal and enterococcal endocarditis | |
| Gentamicin, 1 mg per kg (up to 80 mg) IV/IM every 8 hours | <2 |
| Стрептомицин, 7,5 мг/кг (до 500 мг) в/м каждые 12 часов | <5 |
| Стафилококковый эндокардит | |
| Гентамицин, 1 мг/кг (до 80 мг) в/в каждые 8 ч | <2 |
| Возраст | |||
|---|---|---|---|
| Препарат: маршрут | — ноль до 7 дней | Дети | |
AMIKCIN (AMAINGIN). от 10 до 15 мг на кг каждые 12 часов | 7,5 мг за кг каждые 12 часов | ||
| Гентамицин: IV | 2,5 мг на кг каждые 12 часов | 2,5 мг на кг каждые 8 часов | 2,5 мг на кг каждые 8 часов | 4444,5 мг на кг кажды ): в/в | 2,5 мг/кг каждые 12 часов | 2,5 мг/кг каждые 8 часов | 2,5 мг/кг каждые 8 часов |
| 2,5 мг на кг каждые 8 часов | 2,5 мг на кг каждые 8 часов | ||
Сравнение стоимости однократного ежедневного приема и традиционного многократного дозирования должно включать не только стоимость антибиотика, но и затраты на оплату труда, лабораторный мониторинг и токсичность препарата. Фармакоэкономическое сравнение однократного ежедневного приема и традиционного дозирования гентамицина показало 54-процентное сокращение запасов лекарств и трудозатрат при однократном ежедневном приеме.
То же исследование показало 62-процентное снижение затрат на мониторинг при однократном ежедневном приеме. 28 Поскольку однократное ежедневное введение часто бывает, по крайней мере, столь же эффективным (и может быть менее токсичным и более экономичным), он может быть предпочтительным методом введения во многих клинических ситуациях.
GRAM представлены первые продольные оценки глобального потребления антибиотиков в 204 странах с 2000 по 2018 год стран с 2000 по 2018 год, опубликовано в журнале Lancet Planetary Health в рамках проекта Global Research on Antimicrobial Resistance (GRAM).
Чрезмерное и ненадлежащее использование антибиотиков является важным фактором возникновения лекарственно-устойчивых инфекций, однако данных о потреблении антибиотиков недостаточно. Глобальное исследование устойчивости к противомикробным препаратам (GRAM), в котором участвуют исследователи из Оксфордского университета, Оксфордского исследовательского подразделения тропической медицины Махидола (MORU) и Института показателей и оценки здоровья (IHME), использовали новый подход, в котором использовались методы статистического моделирования.
, и включил несколько источников и типов данных, таких как крупномасштабные обследования домохозяйств в странах с низким и средним уровнем дохода, данные о продажах фармацевтических препаратов и данные о потреблении антибиотиков от Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Европейского центра профилактики и контроля заболеваний. (ECDC).
В исследовании представлен сравнительный анализ общих показателей потребления антибиотиков людьми во всем мире, выраженных в показателях ВОЗ, определяемых суточной дозой (DDD) на 1000 человек населения в день. Это соответствует доле людей, получающих антибиотики в один день (в каждый отдельный день в этом году) в данной стране.
«Понимание моделей глобального потребления антибиотиков может помочь нам решить ряд проблем общественного здравоохранения, от борьбы с лекарственно-устойчивыми инфекциями до обеспечения доступа к базовому лечению», — д-р Энни Браун, специалист по данным, специалист по геопространственному моделированию GRAM и первый автор исследования.
Основные выводы:
- Высокий уровень потребления антибиотиков наблюдался в Северной Америке, Европе и на Ближнем Востоке, что контрастировало с очень низким уровнем потребления в странах Африки к югу от Сахары и некоторых частях Юго-Восточной Азии.
- Общий уровень потребления антибиотиков продемонстрировал почти десятикратную вариацию между странами: от всего лишь 5,0 DDD до 45,9 DDD на 1000 человек населения в день.
- В период с 2000 по 2018 год глобальные уровни потребления антибиотиков увеличились на 46% (с 9·от 8 до 14,3 DDD на 1000 населения в сутки).
- В странах с высоким уровнем дохода уровень потребления оставался стабильным в период с 2000 по 2018 год
- В странах с низким и средним уровнем дохода в период с 2000 по 2018 год наблюдалось увеличение на 76% (с 7,4 до 13,1 DDD на 1000 человек в день).
- Наибольший рост потребления антибиотиков наблюдался в Северной Африке и на Ближнем Востоке (увеличение на 111%) и в Южной Азии (116%).
- Большие различия в доле классов антибиотиков, используемых в различных географических контекстах.
- Самые высокие показатели потребления пенициллина широкого спектра действия наблюдались в суперрегионе с высоким уровнем дохода, а самые низкие — в Южной Азии.
- В Южной Азии уровень потребления фторхинолонов увеличился в 1,8 раза, а цефалоспоринов третьего поколения — в 37 раз за период исследования.
«Эти результаты свидетельствуют о предстоящей огромной задаче по внедрению и реализации Глобального плана действий ВОЗ по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам, который основан на оптимизации использования антибиотиков и снижении частоты инфекций», — сказала профессор Кристиан Долечек, ведущий автор исследования и научный руководитель GRAM. базируется в Центре тропической медицины и глобального здравоохранения Оксфордского университета и Оксфордском исследовательском центре тропической медицины Махидола (MORU). «Крайне важно обуздать ненужный спрос на антибиотики и бороться с устойчивостью к противомикробным препаратам за счет улучшения питьевой воды и санитарии, охвата вакцинацией и наличия экспресс-диагностических тестов, а также расширения доступа и рационального использования антибиотиков, когда и где они необходимы.