Допубертатного: Недопустимое название — Викисловарь

Содержание

Диагностика диабетической нефропатии и хронической болезни почек у детей допубертатного возраста с сахарным диабетом 1-го типа | Поляков

1. Сахарный диабет (острые и хронические осложнения). Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. М.: МИА, 2012; 141–200.

2. Вялкова А.А., Зорин И.В., Чеснокова С.А., Плотникова С.В. Хроническая болезнь почек у детей. Нефрология 2019; 23(5): 29–46.

3. Лебедева Н.О., Викулова О.К. Маркеры доклинической диагностики диабетической нефропатии у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. Сахарный диабет 2012; 2: 34–85

4. Mogensen C.E., Christensen C.K., Vittinghus E. The stages in diabetic renal disease. With emphasis on the stage of incipient diabetic nephropathy. Diabetes 1983; 32, Suppl 2: 64–78. DOI: 10.2337 / diab.32.2.s64

5. Вялкова А.А. Хроническая болезнь почек. Оренбургский медицинский вестник 2015; 3(2): 42–51.

6. Савельева Е.В., Вялкова А.А., Куценко Л.В. Характеристика вторичного поражения почек у детей при сахарном диабете. Оренбургский медицинский вестник 2017; 3(19): 15–25

7. Вялкова А.А., Савельева Е.В., Кулагина Е.П., Белова М.А. Ранняя диагностика поражения почек у детей с сахарным диабетом 1-го типа. Педиатр 2016; 2: 181–182.

8. Hohenstein B., Hausknecht B., Boehmer K., Riess R., Brekken R.A., Hugo C.P.M. Local VEGF activity but not VEGF expression is tightly regulated during diabetic nephropathy in man. Kidney International 2006; 69(9): 1654–1661. DOI: 10.1038/sj.ki.5000294

9. Kaneski Y., Suzuki D., Uehava G., Toyoda M., Katoh T., Sakai H., Watanabe T. Vascular endothelial growth factor gene expression is correlated with glomerular neovascularization in human diabetic nephropathy. Am J Kidney Dis 2005; 45: 288–294. DOI: 10.1053/j.ajkd.2004.09.020

10. Futrakul N., Futrakul P. Biomarker for early renal microvascular and diabetic kidney diseases. Ren Fail 2017; 39: 505– 511. DOI: 10.1080/0886022X.2017.1323647

11. Бондарь И.А., Климонтов В.В. Ранние маркеры диабетической нефропатии. Медицинский вестник 2010; 2: 60– 65.

12. Schwartz G.J., Brion L.P., Spitzer A. The use of plasma creatinine concentration for estimating glomerular filtration rate in infants, children, and adolescent. Pediatr Clin North Am 1987; 34(3):571–590. DOI: 10.1016/s0031– 3955(16)36251–4

13. Laglois V. Laboratory Evalution at Different Ages. In: Comprehensive pediatric nephrology. Eds. D.F. Geary, F. Schaefer Mosby Elsevier, Philadelphia. 2008; 39–54.

14. Hogg R.J., Furth S., Lemley K.V., Portman R., Schwartz G.J., Corsh J. et al. National Kidney Foundation’s Kidney Disease Outcomes Quality Initiative clinical practice guidelines for chronic kidney disease in children and adolescents: evaluation, classification, and stratification. Pediatrics 2003; 111 (6): 1416–1421. DOI: 10.1542/peds.111.6.1416

15. Полещук Л.А. Характеристика почечной гемодинамики у детей с заболеваниями почек. Нефрология и диализ 2006; 8(3): 225–231.

16. Брук Ч.Г.Д., Браун Р.С. Руководство по детской эндокринологии. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2009: 256. [Brook C.G.D., Brown R.S. Children’s Endocrinology Guide. M.: GEOTAR-Media; 2009: 256. (in Russ.)]

17. Диабетическая нефропатия. Под. ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. М.: «Универсум Паблишинг»; 2000. 240.

18. Centers for Disease Control and Prevention. National Chronic Kidney Disease Fact Sheet: General Information and National Estimates on Chronic Kidney Disease in the United States, 2010. Atlanta: U.S. Department of Health and Human Services, CDC; 2010. Accessed at. www.cdc.gov/diabetes/pubs/ factsheets/kidney.htm (Ссылка активна на 10.10. 2013.)

Хронический атопический вульвовагинит у девочек допубертатного возраста Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке» №8, 2006 г. (Т. 8)

ХРОНИЧЕСКИЙ АТОПИЧЕСКИЙ ВУЛЬВОВАГИНИТ У ДЕВОЧЕК ДОПУБЕРТАТНОГО ВОЗРАСТА Киселева Ю.И.

УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», кафедра акушерства и гинекологии, г. Витебск

В настоящее время воспалительные процессы вульвы и влагалища у девочек «нейтрального» возрастного периода встречаются часто и составляют до 85% в структуре детских гинекологических заболеваний. Во многих странах мира, в том числе и в белоруссии, отмечается рост частоты вульвовагинитов [сергеева а.ю., 2001; шушунова, в.г. Баласанян, 2001, кудина о.л., 2004]. Большой интерес представляют работы по обследованию маленьких пациенток, страдающих рецидивирующими хроническими вульвовагинитами, которые развились на фоне аллергопатологии. Следует отметить, что за последние 10 лет заболеваемость атопическим вульвовагинитом среди девочек допубертатного возраста увеличилась почти в 2 раза.

Целью нашего исследования явилось изучение частоты встречаемости вульвовагинитов аллергического характера у девочек допубертатного возраста, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями вульвы и влагалища и определение наиболее информативных методик обследования пациенток с данной патологией.

Методы исследования: изучение истории антенатального и постнатального периодов развития девочки, условий жизни, правил ухода за ребенком, анализ перенесенных заболеваний, общий и специальный осмотр, вульво- и вагиноскопия, бактериоскопия и бактериологические исследования, тесты на выявление анафилактических и цитотоксических реакций (скарификационно-апликационная проба, радиоаллергосорбентный тест, прямая альтерация лейкоцитов, реакция связывания комплемента, множественный аллергосорбентный тест с применением хемилюминесцентного анализа, непрямой тест дегрануляции базофилов периферической крови и определение числа тучных клеток в вагинальном смыве).

Всего нами было обследовано 103 девочки нейтрального возрастного периода, состоявших на диспансерном учете у детских гинекологов по поводу хронического рецидивирующего вульвовагинита. Средний возраст обследованных девочек составил 4,6±0,4 года. Длительность заболевания была от 2,5 месяцев до 3,5 лет. В результате проведенного обследования было установлено, что у 36 (34,9%) пациенток вульвовагинит был обусловлен пищевыми (коровье молоко, яйца, орехи, какао, ароматизированные напитки, леденцы и др.) и бытовыми аллергенами (ароматизированные гели для душа, шампуни, туалетная бумага, концентраты для ополаскивания белья и др.).

При бактериологическом исследовании отделяемого влагалища были выделены следующее микроорганизмы: Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus faecalis, Escherichia coli, Enterococcus, Streptococcus haemoliticus, Proteus, Candida albicans. Ассоциации микроорганизмов были выделены у 34 девочек из 36. Рецидивы хронического течения атопического вульвовагинита у девочек были спровоцированы поступлением аллергена, что подтверждалось тестированием. При этом выделяемая из влагалища флора периодически изменялась.

В результате исследования было установлено, что наиболее удобными тестами с точки зрения практического выполнения (быстро, безболезненно с минимальным риском) для работы с детьми являются скарификационно-апликационная проба и непрямой тест дегрануляции базофилов и тучных клеток, а наиболее информативными (хорошая чувствительность, очень высокая специфичность, легкая оценка результатов и отличная информативность) — множественный аллергосорбентный тест с применением хемилюминесцентного анализа и радиоаллергосорбентный тест.

Таким образом, несомненно, что аллергические заболевания являются одним из факторов высокого риска развития воспалительных заболеваний наружных половых органов у девочек допубертатного возраста в силу анатомических и физиологических особенностей данного возрастного периода. Дифференцированный подход к обследованию маленьких пациенток, страдающих рецидивирующими хроническими вульвовагинитами, которые развились на фоне аллергопатологии и применение высокочувствительных тестов диагностики, позволит назначить им адекватное лечение и добиться полного выздоровления или стойкой ремиссии.

Материалы VII Международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке»

Стр. [354]

Неспецифические вульвовагиниты у девочек допубертатного возраста с экстрагенитальной патологией Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВУЛЬВОВАГИНИТЫ У ДЕВОЧЕК ДОПУБЕРТАТНОГО ВОЗРАСТА С ЭКСТРАГЕНИТАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ

Киселева Ю.И.

Учреждение образования«Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», кафедра акушерства и гинекологии, г. Витебск

Целью нашего исследования явилось изучение особенностей клинического течения неспецифических вульвоваги-нитов у девочек в зависимости от наличия сопутствующей экстрагенитальной патологии.

Для решения поставленной цели использовались следующие методы исследования: анкетирование матерей больных девочек, выкопировка данных первичной медицинской документации, общеклиническое и специальное гинекологическое обследование, вагиноскопия, бактериологическое и бактериоскопическое исследования.

Обследовано 100 девочек в возрасте от 3 до 8 лет, страдающих вульвовагинитами. Первую группу составили 20 девочек с вульвовагинитами без сопутствующей экстрагенитальной патологии, вторую — 23 девочки, вульво-вагинит у которых развился на фоне паразитарных и инфекционных заболеваний, третью — 57 девочек с вульво-вагинитом и хронической экстрагенитальной патологией.

Установлено, что у большинства (14 из 20) девочек первой группы воспаление вульвы и влагалища возникло без видимых причин. Мамы 6 девочек отметили, что причиной появления отека и гиперемии наружных половых органов явилось тесное белье (2), нарушение правил гигиены (4).

Среди 23 девочек второй группы у 14 воспаление вульвы и влагалища развилось на фоне энтеробиоза, у 4 — на фоне коревой краснухи, у 2 — на фоне острого тонзиллита, у 2 — на фоне ветряной оспы, у 1 — на фоне острой респираторной вирусной инфекции.

Все 57 девочек третьей группы состояли на диспансерном учете по поводу экстрагенитальной патологии: 19 — с хроническим пиелонефритом, 11 — с полинозом, 6 — с гайморитом, 6 — с атопическим дерматитом, 6 — с астматическим бронхитом, 4 — с алиментарным ожирением, 2 — с гастритом, 1 — с диффузной гиперплазией щитовидной железы, 1 — с железодефицитной анемией, 1 — с сахарным диабетом.

Достоверных различий в частоте перенесенных инфекционных заболеваний среди девочек всех трех групп выявлено не было. Однако, инфекционный индекс девочек третьей группы (4,2) был несколько выше, чем у пациенток первой и второй групп (3,8 и 3,9 соответственно).

Среди девочек первой и второй групп в большинстве случаев (17 из 20 и 18 из 23 соответственно) длительность заболевания вульвовагинитом не превышала 1,5 месяца. Только у 3 обследованных первой и у 5 девочек второй групп длительность воспалительного процесса составила около 6 месяцев. В тоже время, у 42 девочек, страдающих хронической экстрагенитальной патологией, длительность заболевания вульвовагинитом превысила 1 год, а у 15 — 2 и более лет. У пациенток третьей группы рецидивы воспаления вульвы и влагалища составили в среднем 4,1±0,5 раз в год. Причем рецидив вульвовагинита, как правило, совпадал с началом обострения экстра-генитального заболевания или возникал на фоне его развития.

Основными жалобами пациенток первой и второй групп явились жжение и зуд в области наружных половых органов, гноевидные или жидкие сероватые выделения, дизурические явления. У большинства (44 из 57) пациенток третьей группы первое место среди жалоб занимали выделения из половых путей гнойного, сукровичного или серозного характера, а затем уже зуд и жжение в области вульвы, дизурические явления, отек вульвы.

При осмотре наружных половых органов у девочек первой и второй групп существенных различий в характере поражения кожи и слизистой выявлено не было. Так, гиперемия вульвы отмечалась у всех пациенток первых двух групп, отек — у 17 девочек первой и у 20 обследованных второй группы. Повышенная ранимость, трещины и расчесы в области малых и больших половых губ, преддверия влагалища и перианального пространства наблюдались у 11 девочек первой и у 22 пациенток второй группы.

У большинства (39 из 57) девочек третьей группы отмечались атрофические изменения кожи и очаговая пигментация в области наружных половых органов, перианального пространства, внутренней поверхности бедер, а также слизистой в области преддверия влагалища. Кроме того, легкая ранимость, трещины и кровоизлияния имели место у 27 из 57 пациенток. Лишь у 9 из 57 обследованных отмечались выраженная гиперемия и отек наружных половых органов.

При вагиноскопии основными проявлениями вагинита у девочек первой группы явились гиперемия и отек, у девочек второй группы — гиперемия и кровоточивость слизистой. У пациенток третьей группы поражения слизистой влагалища имели разнообразную картину. Так, у 19 пациенток отмечались гиперемия и незначительный отек слизистой, у 31 девочки на фоне бледной слизистой были выявлены мелкоточечные кровоизлияния, у 7 -обнаружены признаки цервицита.

Бактериоскопическое и бактериологическое исследование отделяемого из влагалища позволило выявить, что у большинства пациенток первой (16) и второй групп (19) было переходное состояние биоценоза влагалища, у остальных (4 и 4 соответственно) — явный вульвовагинит. При этом у всех пациенток третьей группы количество лейкоцитов в мазке было более 15, эпителия — более 3 в поле зрения, лактобациллы отсутствовали, фагоцитоз составлял 3 плюса, отмечалось большое число дегенеративных и реактивноизмененных клеток, присутствовала смешанная кокковая и палочковая флора в большом количестве.

При бактериологическом исследовании наиболее часто во всех группах обследованных, особенно во второй (в 18 случаях из 23), высевалась кишечная палочка. Кроме того, у 7 девочек первой группы были высеяны стафилококки, у 1 — диплококки, у 1 — энтерококки. У 31 из 57 девочек третьей группы были высеяны ассоциации микробов.

Материалы IX международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке» РУДН, Москва

Таким образом, установлено, что в подавляющем большинстве случаев воспалительные процессы вульвы и влагалища у девочек допубертатного возраста обусловлены наличием сопутствующей инфекционной, паразитарной или хронической экстрагенитальной патологии. Поэтому при выявлении у девочки воспалительных заболеваний вульвы и влагалища необходимо тщательное изучение истории развития пациентки, карты диспансерного наблюдения врача-педиатра, исследование биоценоза влагалища, обследование на явные и скрытые инфекции.

ЛИТЕРАТУРА

1. Журнал научных статей. Здоровье и образование в XXI веке. 2007. Т. 9. № 4.

2. Журнал научных статей. Здоровье и образование в XXI веке. 2006. Т. 8. № 4.

3. Журнал научных статей. Здоровье и образование в XXI веке. 2005. Т. 7. № 4.

4. Журнал научных статей. Здоровье и образование в XXI веке. 2004. Т. 6. № 4.

5. Журнал научных статей. Здоровье и образование в XXI веке. 2003. Т. 5. № 4.

6. Журнал научных статей. Здоровье и образование в XXI веке. 2002. Т. 4. № 4.

7. Журнал научных статей. Здоровье и образование в XXI веке. 2001. Т. 3. № 4.

8. Журнал научных статей. Здоровье и образование в XXI веке. 2000. Т. 2. № 4.

9. Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». 2007. Т. 9. № 12. URL: http ://e-pubmed. org/isu. html.

10. Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». 2006. Т. 8. № 12. URL: http ://e-pubmed. org/isu. html.

11. Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». 2005. Т. 7. № 12. URL: http ://e-pubmed. org/isu. html.

12. Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». 2004. Т. 6. № 12. URL: http ://e-pubmed. org/isu. html.

13. Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». 2003. Т. 5. № 12. URL: http ://e-pubmed. org/isu. html.

14. Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». 2002. Т. 4. № 12. URL: http ://e-pubmed. org/isu. html.

15. Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». 2001. Т. 3. № 1. URL: http ://e-pubmed. org/isu. html.

16. Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». 2000. Т. 2. № 1. URL: http ://e-pubmed. org/isu. html.

МатериалыIIX международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке» РУДН, Москва

Инструменты

Договор публичной оферты

1. Предмет договора

1.1. Данный договор является договором публичной оферты. Если Лицензиар (автор) предоставляет Лицензиату (издатель) свое произведение для публикации любым из возможных способов, т.е. в рукописной/печатной/электронной версии, Лицензиар автоматически принимает условия данного договора.

1.2. По настоящему договору Лицензиар предоставляет Лицензиату неисключительные права на использование своего произведения в обусловленных договором пределах и на определенный договором срок.

1.3. Передача прав на использование материалов от лицензиара лицензиату соответствует международному стандарту лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY-NC-ND 4.0), которая позволяет третьим лицам распространять данную работу с обязательным сохранением ссылок на авторов оригинальной работы и оригинальную публикацию в этом журнале.

1.4. Лицензиар гарантирует, что он обладает исключительными авторскими правами на передаваемое Лицензиату произведение.

2. Права и обязанности сторон

2.1. Лицензиар предоставляет Лицензиату на срок до десяти лет следующие права:

2.1.1. Право на воспроизведение произведения (опубликование, обнародование, дублирование, тиражирование или иное размножение произведения) без ограничения тиража экземпляров. При этом каждый экземпляр произведения должен содержать имя автора произведения;

2.1.2. Право на распространение произведения любым способом;

2.1.3. Право на переработку произведения (создание на его основе нового, творчески самостоятельного произведения) и право на внесение в произведение изменений, не представляющих собой его переработку;

2.1.4. Право на публичное использование и демонстрацию произведения в информационных, рекламных и прочих целях;

2.1.5. Право на доведение до всеобщего сведения;

2.1.6. Право частично или полностью переуступать на договорных условиях полученные по настоящему договору права третьим лицам без выплаты Лицензиару вознаграждения, а также право на перевод на иностранные языки или другую переработку Произведения с возможностью последующего использования любыми способами такого перевода или иным образом переработанного Произведения (производного Произведения) и распоряжения исключительным правом на производное Произведение.

2.2. Лицензиар сохраняет право заключать отдельные контрактные договорённости, касающиеся не-эксклюзивного распространения версии работы в опубликованном здесь виде (например, размещение ее в институтском хранилище, публикацию в книге), со ссылкой на ее оригинальную публикацию в этом журнале.

2.3. Лицензиар имеет право размещать передаваемые материалы в сети Интернет (например в институтском хранилище или на персональном сайте) до и во время процесса рассмотрения ее данным журналом, так как это может привести к продуктивному обсуждению и большему количеству ссылок на данную работу (см. The Effect of Open Access).

2.4. Лицензиар гарантирует, что произведение, права на использование которого переданы Лицензиату по настоящему договору, является оригинальным произведением.

2.5. Лицензиар гарантирует, что данное произведение никому ранее официально (т.е. по формально заключенному договору) не передавалось для воспроизведения и иного использования. Если произведение уже было опубликовано, Лицензиар должен уведомить об этом Лицензиата.

2.6. Лицензиар передает права Лицензиату по настоящему договору на основе неисключительной лицензии.

2.7. Лицензиат обязуется соблюдать предусмотренные действующим законодательством авторские права, права Лицензиара, а также осуществлять их защиту и принимать все возможные меры для предупреждения нарушения авторских прав третьими лицами.

2.8. Территория, на которой допускается использование прав на произведение, не ограничена.

3. Ответственность сторон

3.1. Лицензиар и Лицензиат несут в соответствии с действующим законодательством РФ имущественную и иную юридическую ответственность за неисполнение или ненадлежащее исполнение своих обязательств по настоящему договору.

3.2. Сторона, ненадлежащим образом исполнившая или не исполнившая свои обязанности по настоящему договору, обязана возместить убытки, причиненные другой стороне, включая упущенную выгоду.

4. Заключительные положения

4.1. Все споры и разногласия сторон, вытекающие из условий настоящего договора, подлежат урегулированию путем переговоров, а в случае их безрезультатности, указанные споры подлежат разрешению в суде в соответствии с действующим законодательством РФ.

4.2. Расторжение настоящего договора возможно в любое время по обоюдному согласию сторон с обязательным подписанием сторонами соответствующего соглашения об этом.

4.3. Расторжение настоящего договора в одностороннем порядке возможно в случаях, предусмотренных действующим законодательством, либо по решению суда.

4.4. Во всем, что не предусмотрено настоящим договором, стороны руководствуются нормами действующего законодательства РФ.

Кровотечение из половых путей у девочек дошкольного возраста. Рабдомиосаркома влагалища

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

Актуальность. У детей в возрасте до 15 лет наиболее часто встречающимся злокачественным новообразованием нижних половых путей является мягкотканная рабдомиосаркома. По данным исследователей, доля рабдомиосарком составляет 8% всех заболеваний раком у детей.
Описание. В статье описано клиническое наблюдение опухоли влагалища у девочки допубертатного возраста, с точки зрения важности своевременной диагностики причины влагалищного кровотечения у девочек.
Заключение. Наличие кровяных выделений у девочек допубертатного возраста требует особого внимания, своевременная диагностика и проведение соответствующих лечебных мероприятий при котором позволят сохранить здоровье и жизнь девочек.

влагалищное кровотечение

рабдомиосаркома

дети

опухоли

  1. Уварова Е.В., ред. Детская и подростковая гинекология. Руководство для врачей. М.: Литтерра; 2009. 245с. [Uvarova E.V., red. Pediatric and Adolescent Gynecology. Guide for physicians. Moscow: Litterra; 2009. 245p. (in Russian)]
  2. Merritt D.F., Mariel A.F. Prepubertal vaginal bleeding. The female patient. 2011; 36: 43-6.
  3. Коржевская Е.В., Кузнецов В.В. Саркомы вульвы: 16 клинико-морфологических наблюдений и обзор литературы. Опухоли женской репродуктивной системы. 2010; 4: 89-97.
  4. Кутушева Г.Ф., Урманчеева А.Ф. Опухоли вульвы и влагалища у девочек. Практическая онкология. 2006; 7(4): 246-52.
  5. Синягина Ю.В., Нечушкина И.В., Марьина Л.А., Нечушкин М.И. Результаты внутриполостной лучевой терапии в комплексном лечении рабдомиосаркомы влагалища и шейки матки у детей. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2011; 22(2): 69-75.
  6. Рябов А.Б., Фигурин К.М., Нечушкина И.В., Жордания К.И., Капкова О.А., Казанцев А.П., Керимов П.А., Рубанский М.А., Рыбакова Д.В., Волкова М.А., Матвеев В.Б., Иванова Н.М., Поляков В.Г. Современные подходы в лечении детей с рабдомиосаркомой мочеполовой системы. Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2011; 3: 57-64.

Поступила 19.06.2015
Принята в печать 26.06.2015

Батырова Залина Кимовна, к.м.н., научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-85-42. Е-mail: [email protected]
Уварова Елена Витальевна, д.м.н., профессор, зав. 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, президент Межрегиональной общественной организации «Объединение детских и подростковых гинекологов». Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-85-42. E-mail: [email protected]
Коган Евгения Алтаровна, д.м.н, профессор, руководитель 1-го патоморфологического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (926) 533-12-71. E-mail: [email protected]
Кумыкова Заира Хасановна, к.м.н., научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-85-42. E-mail: [email protected]

Для цитирования: Батырова З.К., Уварова Е.В., Коган Е.А., Кумыкова З.Х. Кровотечение из половых путей у девочек дошкольного возраста. Рабдомиосаркома влагалища. Акушерство и гинекология. 2015; 12: 148-151.

«Упущенный» диагноз (клиническое наблюдение длительно существующего инородного тела во влагалище у 12-летней пациентки)

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

Актуальность. Частота обнаружения инородного тела влагалища среди пациенток с длительными патологическими выделениями из влагалища, по данным мировой и отечественной литературы, составляет 4–10%. Имеются единичные описания длительного существования инородных тел во влагалище у девочек.
Описание клинического случая. Представлено клиническое наблюдение пациентки 12 лет с инородным телом во влагалище в течение 9 лет, не распознанным при многократном обследовании по месту жительства. Клинический диагноз был установлен на догоспитальном этапе при обращении в ФГБУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова на основании данных объективного осмотра, УЗИ органов малого таза и ретроспективного анализа представленных данных МРТ. Произведено удаление инородного тела (колпачок от фломастера) в условиях стационара.
Заключение. Наличие повторных, не поддающихся медикаментозному лечению гнойных или кровяных выделений из влагалища у девочек допубертатного возраста требует обязательного исключения инородного тела во влагалище путем проведения вагиноскопии.

Наличие инородного тела во влагалище (ИТВ), как правило, клинически проявляется длительными гнойными и/или кровяными выделениями из половых путей, не поддающимися антибактериальной терапии, у девочек допубертатного возраста.

Влагалищное кровотечение у девочек допубертатного возраста в практике гинеколога детского возраста встречается относительно редко, однако требует тщательного обследования. Дифференциальный диагноз крайне многообразен, в связи с чем необходим скрупулезный сбор анамнеза и физикальное обследование пациенток (таблица).

Частота обнаружения ИТВ в когорте подобных пациенток составляет, по данным мировой и отечественной литературы, 4–10% [1].

В доступной литературе найдены лишь 4 клинических наблюдения девочек в возрасте 7–11 лет, у которых инородное тело находилось во влагалище от 4 до 9 лет (США, 1993; Китай, 1995; Япония, 2001; Индия, 2002) [2–4]. В иностранных источниках указано, что лучшим методом диагностики ИТВ является магнитно-резонансная томография (МРТ) (M. Kihara, 2001) [3]. Из последствий длительного существования инородного тела описаны хронический вагинит, тазовые боли, стриктура влагалища, перфорация стенки влагалища, формирование вагинально-пузырных и вагинально-ректальных свищей, а в будущем – распространение воспалительного процесса на внутренние половые органы, формирование внутриматочных сращений, спаечного процесса в малом тазу и даже злокачественных новообразований влагалища [2, 5, 6].

Описание

В клинико-диагностический центр ФГБУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова обратилась пациентка А., 12 лет, с жалобами на гнойные выделения…

Кумыкова З.Х., Уварова Е.В., Чупрынин В.Д., Батырова З.К., Луньков С.С., Лужина И.А.

Фестиваль Любимовка — Из чего возникают «зарницы»?

Интервью с Андреем Родионовым и Екатериной Троепольской

 

Андрей и Катя далеко не новички на фестивале «Любимовка». Они здесь уже в четвертый раз. Но волнуются, будто в первый. Их пьеса «Зарница» попала в офф-программу. Как и зачем поэтам понадобилось писать пьесы, почему читку «Зарницы» они сделали сами, как можно остаться недовольным, если зрители тепло принимают тебя, почему эту пьеса особенная – обо всем этом мы поговорили с  авторами.

 

Корр. Сегодня заключительный день фестиваля. Катя, Андрей, вы на Любимовке уже в четвертый раз. Значит, уже можете практически открывать дверь в зал пинком.

Катя. Ну что ты. Мы перед каждой читкой, перед каждым спектаклем в состоянии мандража. Даже на показы «Свана» (Центр им. Вс. Мейерхольда) мы два раза в месяц ходили и каждый раз все равно волновалась.

Корр. Пьеса «Зарница» не похожа на другие ваши тексты.

Катя. Вообще, идея написать именно подростковую пьесу возникла еще в прошлом году. Но мы отвлеклись на пьесу про Пермь  («Счастье на за горами», «Любимовка»-2015), у которой, кстати, непростая судьба, хотя ее читают в разных городах. «Счастье не за горами» – первая пьеса, которую читают повсеместно. Самара, Волгоград, Воронеж, Красноярск. Одна девочка даже поставила ее в качестве дипломного спектакля, правда, не совсем так, как мы себе это представляем, и лирическая нежная вещь получилась без постмодернистской нашей улыбки. В Перми нашу пьесу обсуждают, у нее много поклонников, но ставить пока не решаются. Это, все-таки, дерзкая вещь и им, видимо, страшновато.

Корр. – «Зарница» ведь тоже дерзкая.

Катя. В общем-то, да. Но мы не пишем специально провокационных пьес. Мы не собирались писать пьесу, в которой обязательно должны действовать подростки с гомосексуальными наклонностями. Такая цель не ставилась.

Корр. Расскажите про процесс написания пьесы.

Катя. Мы двигались пошагово. Сначала решили, что это будет подростковая пьеса. Потом придумали название. Потом стали думать, что это за «зарница» могла быть. У нас были такие идеи, что страшно вспоминать. В итоге мы оттолкнулись от интриги шекспировского «Сна в летнюю ночь». Придумали вначале, что будут мальчик с девочкой. Они переодеваются. И, шаг за шагом, работа стала продвигаться. Персонажи сами развивались. Мы совершенно не знали, ни чем всё закончится, ни про гомосексуальную интригу.

Корр. Конец неожиданный.

Катя. По сути, эта пьеса – про подростков допубертатного возраста, которые отправились в пионерский лагерь и, оставшись без родительского контроля, обнаружили, что у странных преподавателей здесь своя сложная жизнь. После цепи всевозможных приключений, ребята создают рок-группу. Вот и вся история.

Корр. А линия фольклора?

Катя. Мы стали придумывать лес, стали населять его духами. Такой, параллельный основному сюжету, «слабофантастический рассказ», который задает тон всей пьесе.

Андрей. Вообще, изначальная тема — «дети на войне»; мы целый год писали какие-то куски, показывали друг другу и понимали, что это не то, чем мы хотим заниматься. А потом ехали в Тулу на поезде, были навеселе, проезжали какой-то лес, и Катя сказала – а давай в пьесе будут духи леса?

Корр. У брата и сестры в пьесе одинаковые, практически, имена — Ярослав и Ярослава.

Катя. Да, вот такие у них долбанные родители. У Андрея, кстати, сын – Ярослав. Как раз этого же возраста, он – наша фокус-группа.

Корр. Вы сами режиссировали читку, почему?

Катя. Точно не из-за недоверия. У нас раньше были классные режиссеры: Руслан Маликов делал «Сван», Андрей Сильвестров – «Прорубь», Вася Михайлов – «Счастье не за горами». Просто в этот раз у нас было четкое представление, как и что должно происходить. Сделали все, можно сказать, по-домашнему, решили ничего не усложнять. Наши актеры – те люди, с которыми нам уютно, клёво, в тексте есть шутки, которые только они поймут. У нас есть команда, с которой мы уже два с половиной года работаем: это «брусникинцы» (мастерская Дмитрия Брусникина), режиссёр Руслан Маликов, с ним мы начинали, он был первым нашим режиссером. А сегодня будет Золотым ангелом (персонаж пьесы).

Корр. Были ли с пьесой какие-то неожиданности?

Катя. Мы когда делали первую читку, то нам сказали, что есть такая панк-группа «Зарница». Это лгбт-тема, и там пацаны выступают в юбках. Ученики Андрея из поэтической студии кидали нам записи. Все думали, что мы косим под хипстеров.

Корр. Какие впечатления от сегодняшней читки?

Андрей. Все слишком благостно.

Катя. А я поняла, что больше не хочу быть на Любимовке режиссером. Всех нужно организовывать, за всеми следить. Хочу сидеть в зале и наслаждаться процессом.

Корр. Андрей, а вам чего бы хотелось?

Андрей. Хотелось бы получать ответы на вопросы по делу. А спрашивают все время какую-то ерунду в стиле «как вы работаете вместе».

Корр. Точно! Так  как вы работаете вместе?

Катя. Да, наш любимый вопрос. Ну, условно говоря, один пишет поэпизодник, другой – стихи. Андрей – главный «долбитель», он  может каждый день писать по сцене, а мне приходится подстраиваться. Но это не значит, что я просто муза какая-то. Я могу тоже что-то срифмовать (Екатерина Троепольская училась в Литинституте, посещала мастер-класс Е.Рейна и в ИЖЛТ, мастер-класс по поэзии Д.Веденяпина) в манере Андрея. Но, преимущественно, пишет Андрей. Зато название в этот раз придумала я, впервые.

Корр. И все же, как вам кажется, как вашу пьесу восприняли сегодня?

Андрей. Мы не совсем, конечно, в формате постдраматического театра находимся. Мы здесь, потому что нам очень нравится «Любимовка». Но понятно, что тут есть зрители, которым хочется, чтобы была на сцене политика какая-то серьезная или какие-то кровосмешения, порнуха. А у нас, вроде бы, всего этого мало. Стоило бы жахнуть, а у нас все какие-то разговоры. Но, когда с твоим текстом начинает работать режиссер, то получается, как правило, злободневно. Например, спектакль «Сван» с «брусникинцами» (режиссер Юрий Квятковский). Или «Кандид» (мастерская Брусникина, режиссер Елизавета Бондарь).

Корр. А с этой пьесой? Какое у нее будущее?

Андрей. Уже есть режиссер, он сейчас думает, как поставить. Режиссер достаточно известный, имя говорить не буду, должна же быть интрига. Скоро узнаете.

 

Вела беседу Ксения Жукова

Фото: Юлия Люстарнова

Препубертатный и пубертатный рост, сроки и продолжительность полового созревания и достигнутый взрослый рост у пациентов с врожденным гипотиреозом (ВГ), выявленный в рамках программы неонатального скрининга на ВГ — продольное исследование

Цель: Нами оценены параметры роста, процесса полового созревания и достигнутого взрослого роста у больных с врожденным гипотиреозом (ВГ) различной этиологии, диагностированных в рамках программы неонатального скрининга и наблюдаемых в лонгитюдном периоде.Насколько нам известно, в опубликованной литературе такие данные отсутствуют. Нашей целью было определить наиболее важные факторы, влияющие на эти параметры.

Пациенты и измерения: Тридцать пациентов с ВГ (20 женщин и 10 мужчин), диагностированных в ходе неонатального скрининга (дисгенетическая (n = 15), эктопическая щитовидная железа (n = 11) и ферментативный дефект (n = 4)), получали левотироксин (L-T4). ) с возраста < или = 4 месяцев, и наблюдались с интервалами 1-6 месяцев в течение среднего периода 11.4 (диапазон 5-19,6) лет были оценены. Подробные антропометрические измерения проводились той же обученной медсестрой, а стадии полового созревания оценивались в соответствии с критериями Таннера для груди или гениталий и лобковых волос. Уровни Т4 и ТТГ в сыворотке измеряли при каждом визите в клинику с использованием коммерческих наборов. Костный возраст (BA) определяли с интервалом 6-12 месяцев по методу Greulich & Pyle. На момент составления отчета семнадцать пациентов достигли взрослого роста.

Полученные результаты: Средняя доза L-T4 7.9 (диапазон 5,2-14,0) до 2,4 (диапазон 1,3-3,4) мкг/кг/день в разном возрасте корректировали уровни свободного T4(f-T4) в сыворотке крови до нормальных (> 10 пмоль/л) в 95% определений, и уровень ТТГ был снижен до < 10 мМЕ/л в 54% определений за период наблюдения. Длина тела в начале терапии (в среднем -0,15, (диапазон -2,5-2,1) SDS), рост в начале полового созревания (в среднем -0,4, (диапазон -1,8-1,8) SDS) и рост взрослого человека (в среднем 0,2 (диапазон -1,4- 2,0) SDS, n = 17) были в пределах нормы (0,00 ± 2 SDS).Начало и продолжительность полового созревания были нормальными для обоих полов, а общий пубертатный рост составлял 19,1% (М) и 16,4% (Ж) от роста взрослого человека. Пиковая скорость роста (в среднем 10–6 (диапазон 7,3–15,1) (М) и в среднем 8,0 (диапазон 6,2–15,5) (Ж) см/год) находилась в пределах нормы и наблюдалась при ожидаемой БА (14 лет; М и 12 лет). ; Ф). Достигнутый средний рост взрослого человека был в непосредственной близости от среднего целевого роста как у мужчин, так и у женщин. Была обнаружена значительная положительная корреляция между средней суточной дозой L-T4, вводимой в течение первых 6 месяцев лечения, и достигнутым ростом взрослого человека.

Выводы: Раннее выявление с помощью неонатального скрининга и лечение врожденного гипотиреоза обеспечивает нормальный рост в препубертатном и пубертатном периодах и достижение нормального роста взрослого человека после нормального полового созревания. Рост взрослого человека при врожденном гипотиреозе достоверно коррелирует с ростом родителей и средней суточной дозой L-T4, вводимой в течение первых 6 месяцев лечения.В этот период рекомендуется доза не менее 8,5 мкг/кг/сут. Периодическая коррекция суточной дозы L-T4 должна осуществляться на основании клинического наблюдения и уровня свободного T4 в сыворотке.

Препубертатные надпочечниковые андрогены и потребление животных белков независимо и по-разному влияют на сроки полового созревания | Журнал клинической эндокринологии и метаболизма

Аннотация

Контекст: Вопрос о влиянии адренархе на половое развитие остается спорным.

Цель: Целью исследования было изучение связи секреции андрогенов (АА) надпочечниками с маркерами раннего и позднего полового созревания, независимо от потенциального влияния потребления животного белка с пищей.

Дизайн и участники: Это было проспективное когортное исследование здоровых свободно живущих детей европеоидной расы (n = 109), которые предоставили как 24-часовые образцы мочи, так и трехдневные взвешенные данные о питании за 1 и 2 года до достижения биологического возраста в начало пубертатного скачка роста (АТО).

Измерения: Были измерены 24-часовые скорости экскреции метаболитов андрогена (С19), определенные с помощью газовой хроматографии-масс-спектрометрии.

Основные результаты: ATO, возраст достижения максимальной скорости роста (APHV), возраст наступления менархе/перерыва голоса, продолжительность ускорения полового созревания и возраст на стадии 2 по Таннеру для развития груди (девочки) и половых органов (мальчики) (B2 -G2) и лобковые волосы (Ph3).

Результаты: Высокий уровень адренархальных стероидов C19 предсказывал более ранний возраст на стадии 2 по Таннеру для лобковых волос ( P < 0.0001) и B2-G2 ( P = 0,009), а также более короткий период ускорения полового созревания ( P = 0,001) независимо от потребления животного белка. У детей с более высокой секрецией АК начало полового созревания на 1,5 года раньше и начало B2-G2 на 0,8 года раньше, чем у детей с более низкой экскрецией АК. Кроме того, потребление животного белка было независимо отрицательно связано с ATO и APHV ( P <0,05 каждый) и, как правило, отрицательно ассоциировалось с возрастом наступления менархе/перерыва голоса ( P = 0.07).

Заключение: Более высокое потребление животного белка может быть связано с более ранним достижением ATO и APHV, тогда как более интенсивный адренархический процесс может ускорить пубертатный всплеск роста и заметно более раннее начало развития молочных желез и половых органов у девочек и мальчиков , соответственно.

Вопрос о том, может ли адренархе, увеличение секреции андрогенов надпочечниками (АА) в среднем детстве, быть связан со сроками полового созревания, до сих пор не изучался у здоровых детей.Основываясь на имеющихся в основном перекрестных клинических данных, этот вопрос вызывает споры на протяжении десятилетий. Ряд авторов предполагают, что это повышение уровня основных надпочечниковых 17-кетостероидов дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и его сульфатного эфира (ДГЭАС) за несколько лет до начала полового созревания может скорее служить маркером созревания тела, чем фактором, влияющим на начало полового созревания (1). –3).

При нормальном росте адренархе и гонадархе тесно связаны во времени, но в патологических ситуациях адренархе может возникать без последующего гонадархе и гонадархе без предшествующего адренархе (2).Несмотря на очевидную причинно-следственную независимость обоих процессов развития, появление лобковых волос у девочек обычно связывают с влиянием адренархальных стероидов С19 на андрогензависимую область паха (4). Соответственно, у нормальных девочек лобковые волосы появляются как один из первых признаков приближающегося полового созревания (5), а у девочек с преждевременным лобковым оволосением (преждевременное развитие лобковых волос) уровни циркулирующих ДГЭА или ДГЭАС обычно повышены для соответствующего хронологического возраста (6). . У нормально развивающихся мальчиков появление лобковых волос редко предшествует началу развития половых органов и, по-видимому, больше зависит от секреции тестостерона гонадами (7).Однако мальчики с преждевременным половым созреванием, как и девочки, также характеризуются повышенным уровнем ДГЭА или ДГЭАС (8).

Недавно Binder и др. (9) показали, что ежедневное замещение 25 мг ДГЭА перорально у девочек-подростков с центральной надпочечниковой недостаточностью вызывает значительный прогресс в росте лобковых волос. Эти данные вместе с гормональными данными у детей с преждевременным половым созреванием (4, 7, 8, 10) и младенцев с комбинированным появлением генитального оволосения и повышенным уровнем ДГЭАС (но без каких-либо других признаков избытка андрогенов) (11) подчеркивают, что АК являются эффективными. причинно связано с появлением и ростом лобковых волос.Однако сведения о силе временного ускорения пубархе при более сильном по сравнению с менее выраженным адренархе у здоровых детей отсутствуют.

Интенсивность секреции андрогенов надпочечниками, по-видимому, зависит от ряда факторов, связанных с образом жизни и раннего возраста. Упитанность (12) и потребление белка с пищей (12), а также сочетание низкой массы тела при рождении и высокой текущей массы тела связаны с более выраженным адренархе (13).

Имеются убедительные доказательства того, что гипертрофированный адренархе с преждевременным половым созреванием или без него у девочек с низкой массой тела при рождении может сопровождаться ранним началом полового созревания и ранним менархе (10, 14).В недавнем обзоре адренархе и синдрома поликистозных яичников Nader (15) обновил гипотезу о том, что адренархе является не только промотором полового созревания, но и гонадархе, предполагая, что половое созревание может происходить раньше. Поэтому первой целью настоящей статьи было проверить эту гипотезу на здоровых детях.

Недавно сообщалось, что потребление животного белка в среднем детском возрасте может вызвать более раннее появление определенных, особенно связанных с ростом, маркеров полового созревания, e.грамм. возраст начала пубертатного скачка роста (ATO) (16). Животный белок, по-видимому, также модулирует интенсивность секреции АК (12). Таким образом, наша вторая цель состояла в том, чтобы изучить, может ли потребление животного белка независимо (от влияния надпочечников) способствовать изменению времени, по крайней мере, некоторых маркеров полового созревания.

Предметы и методы

Исследуемая популяция и диета

Обследуемые дети представляют собой подвыборку здоровых участников исследования Dortmund Nutritional and Anthropometric Longitudinally Designed (DONALD), продолжающегося открытого когортного исследования, проводимого в Дортмунде, Германия.Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом Боннского университета (Бонн, Германия). Все оценки проводились с согласия родителей. С момента начала набора в 1985 году подробная информация о питании, росте и развитии между младенчеством и ранним взрослением была собрана у более чем 1100 детей. Каждый год в среднем около 40 младенцев вновь набираются и впервые осматриваются в возрасте 3 месяцев. Дети возвращаются еще три раза в первый год, два во второй, а затем один раз в год до раннего взросления.Проведение трехдневного взвешенного учета рациона питания планируется с интервалом в год вместе со сбором мочи за сутки (обычно проводится на третий день учета рациона). Из записей о взвешенном рационе можно получить достаточно надежные данные о потреблении энергии и питательных веществ (, например, белка) (16). Для настоящего исследования мы рассчитали среднее трехдневное потребление общей энергии (килокалорий в день) и животного белка (граммов в день) за 2 и 1 год до начала полового созревания (см. ниже).

Информация о питании, развитии и моче, доступная с течением времени, различается у разных субъектов.Таким образом, количество детей, включенных в этот анализ, было получено следующим образом: в общей сложности 376 субъектов когорты DONALD имели достаточные измерения роста, чтобы можно было правдоподобно оценить маркер полового созревания ATO (17). Из них 111 детей, которые не отказывались от регулярной оценки стадий Таннера, также собирали 24-часовые образцы мочи, а также данные о питании в обе временные точки (2 и 1 год) до АТО. У двух детей не вся информация о потенциальных смешанных переменных (масса тела при рождении, гестационный возраст, грудное вскармливание, избыточный вес матери) была доступна.Таким образом, анализируемая подгруппа включала 109 здоровых детей препубертатного возраста (54 мальчика). Однако информация о возрасте наступления менархе или перерыва голоса была доступна только для 100 (49 мальчиков).

Исходы полового созревания и антропометрические показатели

Зависимая от роста переменная полового созревания ATO была определена с использованием параметрической модели 1 Preece and Baines (18), которая также дает оценки скорости при взлете, возраста при максимальной скорости роста (APHV) и максимальной скорости роста.

Модель была подобрана для различных половых возрастных диапазонов данных роста к возрасту, начиная с 2-летнего возраста, чтобы определить оптимальный диапазон данных. ATO определяли как возраст минимальной скорости роста (нулевое ускорение) в начале пубертатного скачка роста. Качество подгонки определяли путем графического изучения индивидуальной кривой роста каждого ребенка, сравнения остаточных sds (случайная ошибка должна быть меньше, чем ожидаемая ошибка измерения роста) и рассмотрения правдоподобия и распределения оцененных параметров полового созревания (17). ).На основе критериев, определенных для наилучшего соответствия, в этом анализе были отобраны все измерения, начиная с возраста 5 и 6 лет у девочек и мальчиков, соответственно, и введены в модель Приса и Бейнса 1.

Из полученных данных мы рассчитали продолжительность ускорение полового созревания (APHV минус ATO), которое можно использовать в качестве показателя длительности всплеска роста и продолжительности полового созревания. Стадии загара для лобковых волос (PH) и развития груди (девочки) или гениталий (наружные половые органы, мальчики) (B-G) оцениваются одним из педиатров исследования DONALD начиная с 5-летнего возраста.Кроме того, при каждом посещении детей и/или родителей спрашивают, наступило ли уже менархе или прерывание голоса, и записывают соответствующий месяц и год. Стадию полового созревания проводят в соответствии со стандартизированными критериями, опубликованными Маршаллом и Таннером (19), а объем яичка определяют пальпаторно с использованием орхидометра Прадера. Мы использовали возраст при объеме яичка 4 мл или более, чтобы определить начало развития гениталий у мальчиков (стадия Таннера G2). Здесь мы обозначили стадию 2 по Таннеру для развития груди и половых органов у девочек и мальчиков соответственно как B2-G2.

Участники исследования DONALD проходят антропометрическую оценку при каждом посещении в соответствии со стандартными процедурами. Начиная с 2-летнего возраста рост стоя измеряют с точностью до 0,1 см с помощью цифрового ростомера. Вес измеряется с точностью до 0,1 кг с использованием электронных весов (753 E; Seca, Гамбург, Германия). Толщина кожных складок измеряется с 6-месячного возраста на правой стороне тела с точностью до 0,1 мм с помощью штангенциркуля Холтейна. Информация о массе тела при рождении, длине тела и сроке беременности берется из Mutterpass, стандартизированного документа, выдаваемого всем беременным женщинам в Германии.Процентное содержание жира в организме определяли с помощью уравнения Слотера для детей препубертатного возраста (20). Массу жира рассчитывали как массу тела, умноженную на процентное содержание жира в организме, и безжировую массу как массу тела минус массу жира. Из них были получены индекс массы жира (FMI; масса жира/рост 2 ) и индекс безжировой массы (масса без жира/рост 2 ).

Анализ мочи

Сбор мочи за 24 часа в препубертатном периоде (за 1 и 2 года до ATO) проводился дома в стандартных условиях (21), а образцы хранились при температуре -20°C или ниже до анализа.Профили стероидов в моче определялись с помощью анализа газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХ-МС) (21). Общую секрецию АК определяли как сумму (ΣС19) андростерона, этиохоланолона, 5-андростен-3β,17α-диола, 5-андростен-3β,17β-диола (андростендиола), ДГЭА, 16α-гидрокси-ДГЭА и 5- андростен-3β,16α,17β-триол (12, 21). Для оценки общей суточной секреции кортизола надпочечниками как показателя адренокортикальной активности были профилированы и суммированы семь количественно наиболее важных метаболитов глюкокортикоидов в моче: тетрагидрокортизон, тетрагидрокортизол, 5α-тетрагидрокортизол, α-кортолон, β-кортолон, α-кортол и β-кортол (22).

Статистический анализ

Все статистические тесты проводились с использованием процедур SAS (версия 9.1; SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина). Описательные данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение или медиана с межквартильным диапазоном, когда это уместно. Половые различия по пубертатным, антропометрическим, гормональным и диетическим характеристикам проверяли с помощью теста χ 2 или непарного теста t .

Множественный линейный регрессионный анализ был использован для анализа независимых ассоциаций уровня экскреции гормонов и потребления животного белка с пубертатными переменными.Гормональные и алиментарные предикторы были включены как средние арифметические значения соответствующих данных за 1 год и 2 года до АТО. Для этого 24-часовая экскреция ΣC19 (логарифмически преобразованная) была выражена в виде показателя sd (SDS) опубликованных эталонных значений ГХ-МС (21), а потребление животного белка в процентах от ежедневного потребления энергии. Анализы ковариации были выполнены для проверки сексуальных взаимодействий. Не наблюдалось потребления белка в зависимости от пола животного и взаимодействий между полом и ΣC19 ( P > 0,1) для исходов ATO, APHV, продолжительности ускорения полового созревания, возраста на стадии B2-G2, возраста на стадии Ph3 и возраста во время менархе/перерыва голоса.Соответственно, соответствующие множественные регрессионные анализы были проведены для мальчиков и девочек вместе. Чтобы показать, что связь между стероидами C19 и началом полового созревания была сопоставима для обоих полов, был проведен стратифицированный по полу субанализ для маркера полового созревания B2-G2. В этом субанализе были запущены две модели, которые различались только режимом включения FMI-SDS. В модели 2 FMI-SDS был предварительно скорректирован для общей суточной секреции кортизола (активность коры надпочечников), , т.е. остатков были получены путем регрессии FMI-SDS по сумме метаболитов глюкокортикоидов в моче (для параметра глюкокортикоидов см. Мочевые измерения ).Эта предварительная настройка FMI-SDS объясняет тот факт, что секреция кортизола (активность коры надпочечников) и ожирение связаны у здоровых детей (23). Как следствие, вариации упитанности тела (через ковариацию с активностью коры надпочечников) частично отражают потенциальное влияние С19 на исходы полового созревания (, т.е. часть вариации С19, вызванная активностью коры надпочечников). Удаление последнего влияния из переменной FMI-SDS путем предварительной корректировки уменьшает ненадлежащее отнесение частей влияния C19 к FMI и, следовательно, должно улучшить специфичность вариации, объясняемой C19.

Потенциальными искажающими факторами, учитываемыми в полностью скорректированных регрессионных моделях, были пол, ИФР, общее потребление энергии-SDS, объем мочи, связанный с площадью поверхности тела, гестационный возраст, масса тела при рождении, грудное вскармливание в течение 2 недель или более и избыточный вес матери [тело индекс массы (ИМТ) ≥25 кг/м 2 ]. FMI и общее потребление энергии выражали в виде SDS эталонного образца стероидов ГХ-МС (21). Тесты мультиколлинеарности были выполнены для проверки независимости переменных. Ни для одной из ковариатных комбинаций мультиколлинеарность не наблюдалась.

Кроме того, потребление животного белка (процент энергии) и ΣC19-SDS были сгруппированы в три категории: низкое (<25-й процентиль), среднее (≥25-й и ≤75-й процентили) и высокое (≥75-й процентиль). Регрессионный анализ методом наименьших квадратов с поправкой на пол, FMI-SDS, массу тела при рождении и объем мочи или общее потребление энергии-SDS использовали для прогнозирования скорректированных средних значений переменных полового созревания по категориям ΣC19-SDS или потребления животного белка (процент энергии). ). P для тренда относится к значениям P , полученным в моделях линейной регрессии с соответствующими переменными в качестве непрерывных переменных.Во всех статистических тестах P < 0,05 считалось значимым.

Результаты

Антропометрические, мочевыводящие и пищевые характеристики исследуемой выборки (по средней кривой роста, полученной биологическим возрастом 1,5 года до АТО) представлены в таблицах 1 и 2. Для большинства переменных, например. безжировой массы тела, суточной экскреции C19 и суточной калорийности, абсолютные значения были значительно выше у мальчиков, тогда как соответствующие SDS или данные, связанные с энергией в процентах, использованные в регрессионном анализе, больше не показывали половых различий.У мальчиков наблюдалось значительно более длительное ускорение пубертатного роста, чем у девочек. ATO, APHV, возраст B2-G2 и Ph3 встречались раньше у девочек, чем у мальчиков. Только для B2-G2 половые различия не были достоверными (табл. 1).

ТАБЛИЦА 1.

Антропометрические и пубертатные характеристики исследуемой выборки (n = 109)

7,3 ± 0,7

D 1.09 ± 0.11 3 BMI-SDS E
. Мальчики (n = 54) . Девушки (n = 55) . P для разницы и .
AGE (YR) B 8,8 ± 0,9 C 7,3 ± 0,7 <0.0001
антропометрический
30.9 ± 5.0 25,3 ± 4.8 <0.0001
Высота (см) 137,1 ± 7,0 126,2 ± 6,0 <0.0001
площадь поверхности тела (M 2 ) D 0.94 ± 0.10 <0.0001
BMI (кг / м 2 ) 16.3 ± 1,6 15.7 ± 1,8 NS
-0.16 ± 0,76 -0.15 ± 0.86 NS
FMI (кг / м 2 ) 2.2 (1.8, 2.8) F 2,2 (2.0, 2.8) NS
    FMI-SDS г   −0.46 ± 0,76 -0.17 ± 1,0 NS
Nat-Free Mass Index (кг / м 2 ) 13,8 ± 0,9 13,1 ± 0,8 <0.0001
Mass Index-SDS G -0.06 ± 0.086 0,05 ± 0,77 NS
NS
ATO (YR) 10,4 ± 0,9 8.8 ± 0,6 <0.6 <0,0001
APHV (YR) 13,6 ± 0,9 11,8 ± 0,7 <0,0001 <0.0001
Продолжительность ускорения роста роста (APHV-ATO) (YR) 3,2 ± 0.3 2.9 ± 0,4 <0,05 <0,05
Age на Tanner (B2-G2) (YR) H 10.9 ± 1,0 10.6 ± 0,9 NS
Age Age на Tanner (PH3 ) (год) i   11.6 ± 1,1 10.8 ± 1.1 9016 ± 1.1 <0,05
Возраст в Менархе / Голосовой перерыв (YR) J 13,7 ± 1,1 13.1 ± 0,8 <0,05

E 22 (2.0, 2.8) H
. Мальчики (n = 54) . Девушки (n = 55) . P для разницы и .
Возраст (лет) б   8.8 ± 0,9 C 7,3 ± 0,7 <0,019

6

Вес (кг) 30.9 ± 5.0 25,3 ± 4,8 <0.0001
Высота (см) 137.1 ± 7,0 126.2 ± 6,0 <0,01666 <0.0001
площадь поверхности тела (M 2 ) D 1.09 ± 0.11 0,94 ± 0.10 <0.0001
BMI (кг / м 2 ) 16.3 ± 1,6 15.7 ± 1.8 NS NS
-016 ± 0,76 — 0,15 ± 0,86 NS
FMI (кг / м 2 ) 2.2 (1.8, 2.8) F NS
FMI-SDS г   −0,46 ± 0.76 -0.17 ± 1.0 -017 ± 1.0 -017 ± 1.0 NS
Свободный индекс массы жира (кг / м 2 ) 13,8 ± 0,9 13,1 ± 0,8 <0.0001
Свободный индекс массы жира -Sds G 6 -0,06 ± 0,05 ± 0,77 NS
Pubertal
10,4 ± 0,9 8,8 ± 0.6 <0.0001
APHV (YR) 13,6 ± 0,9 11,8 ± 0,7 11,8 ± 0,7 <0,019
Продолжительность ускорения роста полового развития (APHV-ATO) (YR) 3,2 ± 0,3 2.9 ± 0,4 <0,05
Возраст на Таннер (B2-G2) (YR) H 10.9 ± 1,0 10,6 ± 0,9 NS
Age Age на Tanner (PH3) ( лет) i   11.6 ± 1.1 10.8 ± 1.1 <0,05
Возраст в менархе / голосовой перерыв (YR) J 13,7 ± 1,1 13,7 ± 0,8 <0,05
Таблица 1.

Антропометрические и пубертатные характеристики исследуемой выборки (n = 109)

7,3 ± 0,7

D 1.09 ± 0.11 3 BMI-SDS E
. Мальчики (n = 54) . Девушки (n = 55) . P для разницы и .
AGE (YR) B 8,8 ± 0,9 C 7,3 ± 0,7 <0.0001
антропометрический
30.9 ± 5.0 25,3 ± 4.8 <0.0001
Высота (см) 137,1 ± 7,0 126,2 ± 6,0 <0.0001
площадь поверхности тела (M 2 ) D 0.94 ± 0.10 <0.0001
BMI (кг / м 2 ) 16.3 ± 1,6 15.7 ± 1,8 NS
-0.16 ± 0,76 -0.15 ± 0.86 NS
FMI (кг / м 2 ) 2.2 (1.8, 2.8) F 2,2 (2.0, 2.8) NS
    FMI-SDS г   −0.46 ± 0,76 -0.17 ± 1,0 NS
Nat-Free Mass Index (кг / м 2 ) 13,8 ± 0,9 13,1 ± 0,8 <0.0001
Mass Index-SDS G -0.06 ± 0.086 0,05 ± 0,77 NS
NS
ATO (YR) 10,4 ± 0,9 8.8 ± 0,6 <0.6 <0,0001
APHV (YR) 13,6 ± 0,9 11,8 ± 0,7 <0,0001 <0.0001
Продолжительность ускорения роста роста (APHV-ATO) (YR) 3,2 ± 0.3 2.9 ± 0,4 <0,05 <0,05
Age на Tanner (B2-G2) (YR) H 10.9 ± 1,0 10.6 ± 0,9 NS
Age Age на Tanner (PH3 ) (год) i   11.6 ± 1,1 10.8 ± 1.1 9016 ± 1.1 <0,05
Возраст в Менархе / Голосовой перерыв (YR) J 13,7 ± 1,1 13.1 ± 0,8 <0,05

E 22 (2.0, 2.8) H
. Мальчики (n = 54) . Девушки (n = 55) . P для разницы и .
Возраст (лет) б   8.8 ± 0,9 C 7,3 ± 0,7 <0,019

6

Вес (кг) 30.9 ± 5.0 25,3 ± 4,8 <0.0001
Высота (см) 137.1 ± 7,0 126.2 ± 6,0 <0,01666 <0.0001
площадь поверхности тела (M 2 ) D 1.09 ± 0.11 0,94 ± 0.10 <0.0001
BMI (кг / м 2 ) 16.3 ± 1,6 15.7 ± 1.8 NS NS
-016 ± 0,76 — 0,15 ± 0,86 NS
FMI (кг / м 2 ) 2.2 (1.8, 2.8) F NS
FMI-SDS г   −0,46 ± 0.76 -0.17 ± 1.0 -017 ± 1.0 -017 ± 1.0 NS
Свободный индекс массы жира (кг / м 2 ) 13,8 ± 0,9 13,1 ± 0,8 <0.0001
Свободный индекс массы жира -Sds G 6 -0,06 ± 0,05 ± 0,77 NS
Pubertal
10,4 ± 0,9 8,8 ± 0.6 <0.0001
APHV (YR) 13,6 ± 0,9 11,8 ± 0,7 11,8 ± 0,7 <0,019
Продолжительность ускорения роста полового развития (APHV-ATO) (YR) 3,2 ± 0,3 2.9 ± 0,4 <0,05
Возраст на Таннер (B2-G2) (YR) H 10.9 ± 1,0 10,6 ± 0,9 NS
Age Age на Tanner (PH3) ( лет) i   11.6 ± 1.1 10.8 ± 1,1 <0,05
Возраст в Менархе / Голосовой разрыв (YR) J 13,7 ± 1,1 13,7 ± 0,8 <0,05
ТАБЛИЦА 2.

Характеристики мочеиспускания, питания и раннего возраста исследуемой выборки (n = 109)

6

617 (501, 734) F (4,6 ± 0,8) 9
. Мальчики (n = 54) . Девушки (n = 55) . P для разницы и .
У мочи B
Объем мочи (ML / D) 700 (579, 1017) C <0,05
σc19 μg / d) 444 (313, 609) 243 (167, 346) <0,05
ΣC19-SDS D D -0,20 E -0.23 ± 0,91 NS
σc21 (мкг / г) F 4220 (3646, 4725) 3421 (2864, 3783) <0.0001
Σc21-SDS F 0.30 ± 0.91 0,64 ± 0.87 NS

9

7,3 ± 1,0 6.3 ± 0,9 <0 0,0001
Овощной потребление белка (г/день) (процент энергии) 20 ± 5 17 ± 3 <0.05
(4.6 ± 0,9) NS
Допуск животных белка (G / D) (процент энергии) 37 ± 9 30 ± 8 0,05
(8.5 ± 1,7) (8,0 ± 1,7) NS
Вес рождения (G) 3609 ± 466 3405 ± 355 0.05
9
Гестационный возраст (WK) 40 (40, 41) 40 (39, 40) NS
Материнский избыточный вес [N (%)] 17 (31.5) 15 (27,3) NS
Полная грудья для ≥2 WK [N (%)] 43 (79.7) 47 (85.5) NS
C -0-0,20 ± 1,04 E 4220 (3646, 4725) (8.5 ± 1,7) 3 Вес рождения (G)
. Мальчики (n = 54) . Девушки (n = 55) . P для разницы и .
У мочи B
Объем мочи (ML / D) 700 (579, 1017) C 617 (501, 734) <0.05
ΣC19 (мкг / г) 444 (313, 609) 243 (167, 346) <0,05
Σc19-SDS D -0.23 ± 0,91 NS
ΣC21 (мкг / г) F 3421 (2864, 3783) <0.0001
σc21-sds f   0,30 ± 0,91 0.64 ± 0.87 NS
Netritional
Набор энергии (MJ / D) 7,3 ± 1,0 6,3 ± 0,9 6,3 ± 0,9 <0.0001
Допуск растительного белка (G / D ) (процент энергии) 20 ± 5 17-5 17 ± 3 <0,05
(4,6 ± 0,8) (4,6 ± 0,9) NS
Допуск животных белка (G / D ) (процент энергии) 37 ± 9 30 ± 8 <0.05
(8,0 ± 1,7) NS
3609 ± 466 3405 ± 355 0.05
Гестационный возраст (WK) 40 (40, 41) 40 (39, 40) NS
Материнский избыточный вес [N (%)] 17 (31,5) 15 (27.3)  NS 
    Полное грудное вскармливание в течение ≥2 недель [n (%)]  43 (79.7) 47 (85,5) NS
. Мальчики (n = 54) . Девушки (n = 55) . P для разницы и . У мочи B Объем мочи (ML / D) 700 (579, 1017) C C 617 (501, 734) <0.05 ΣC19 (мкг / г) 444 (313, 609) 243 (167, 346) <0,05 Σc19-SDS D -0-0,20 ± 1,04 E -0.23 ± 0,91 NS ΣC21 (мкг / г) F 4220 (3646, 4725) 3421 (2864, 3783) <0.0001 σc21-sds f   0,30 ± 0,91 0.64 ± 0.87 NS Netritional Набор энергии (MJ / D) 7,3 ± 1,0 6,3 ± 0,9 6,3 ± 0,9 <0.0001 Допуск растительного белка (G / D ) (процент энергии) 20 ± 5 17-5 17 ± 3 <0,05 (4,6 ± 0,8) (4,6 ± 0,9) NS Допуск животных белка (G / D ) (процент энергии) 37 ± 9 30 ± 8 <0.05 (8.5 ± 1,7) (8,0 ± 1,7) NS 3 Вес рождения (G) 3609 ± 466 3405 ± 355 0.05 Гестационный возраст (WK) 40 (40, 41) 40 (39, 40) NS Материнский избыточный вес [N (%)] 17 (31,5) 15 (27.3)  NS      Полное грудное вскармливание в течение ≥2 недель [n (%)]  43 (79.7) 47 (85,5) НС C -0-0,20 ± 1,04 E 4220 (3646, 4725) (8.5 ± 1,7) 3 Вес рождения (G)
. Мальчики (n = 54) . Девушки (n = 55) . P для разницы и .
У мочи B
Объем мочи (ML / D) 700 (579, 1017) C 617 (501, 734) <0.05
ΣC19 (мкг / г) 444 (313, 609) 243 (167, 346) <0,05
Σc19-SDS D -0.23 ± 0,91 NS
ΣC21 (мкг / г) F 3421 (2864, 3783) <0.0001
σc21-sds f   0,30 ± 0,91 0.64 ± 0.87 NS
Netritional
Набор энергии (MJ / D) 7,3 ± 1,0 6,3 ± 0,9 6,3 ± 0,9 <0.0001
Допуск растительного белка (G / D ) (процент энергии) 20 ± 5 17-5 17 ± 3 <0,05
(4,6 ± 0,8) (4,6 ± 0,9) NS
Допуск животных белка (G / D ) (процент энергии) 37 ± 9 30 ± 8 <0.05
(8,0 ± 1,7) NS
3609 ± 466 3405 ± 355 0.05
Гестационный возраст (WK) 40 (40, 41) 40 (39, 40) NS
Материнский избыточный вес [N (%)] 17 (31,5) 15 (27.3)  NS 
    Полное грудное вскармливание в течение ≥2 недель [n (%)]  43 (79.7) 47 (85,5) NS

В полностью скорректированной модели (с учетом массы тела при рождении и других ковариат) более высокие адренархальные стероиды C19 предсказывали более ранний возраст в B2-G2 ( P

= 0,0046) и Ph3 ( P < 0,0001), а также более короткое ускорение пубертатного роста ( P = 0,002) (табл. 3). В модели, не учитывающей потребление животного белка, C19 показал сравнимую связь с пубертатными переменными (с близко соответствующими значениями P , данные не показаны).Пример для мальчиков и девочек с выраженным адренархе и коротким периодом пубертатного ускорения роста (а также слабым адренархе и соответствующим периодом ускорения роста) приведен на рис. 1. Потребление животного белка независимо от С19 отрицательно ассоциировалось с ATO и APHV ( P < 0,05, каждая) и (как тенденция, P = 0,07) с менархе/перерывом голоса в полностью скорректированной модели (табл. 3). Стратифицированный по полу субанализ, представленный в таблице 4, показывает, в качестве примера для B2-G2, что ассоциации C19-половая зрелость были сопоставимы для обоих полов.Возраст в G2 и B2 был отрицательно связан с C19 у мальчиков и девочек, соответственно, и эта связь была значимой после того, как FMI-SDS был предварительно настроен на общую суточную секрецию кортизола (активность коры надпочечников) (подробности см. в Статистическом анализе ).

Рис. 1.

Индивидуальные кривые скорости роста детей (А, мальчики; Б, девочки) с сильным ( сплошная линия, ) и слабым ( пунктирная линия, ) адренархе и соответствующие им длительности пубертатного ускорения роста.ΣC19-SDS, мальчики: 1,01 против -1,92; девушки: 1,73 против −1,53.

Рис. 1.

Индивидуальные кривые скорости роста детей (А, мальчики; Б, девочки) с сильным ( сплошная линия ) и слабым ( пунктирная линия ) адренархе и соответствующие им длительности пубертатного ускорения роста. ΣC19-SDS, мальчики: 1,01 против -1,92; девушки: 1,73 против −1,53.

ТАБЛИЦА 3.

Ассоциация надпочечниковых андрогенов (ΣC19-SDS) и потребления животного белка (с поправкой друг на друга) с показателями полового созревания у 109 здоровых детей a

Исходы . Предсказатели . β . я . Р .
ATO C19-SDS -0.002 -0.002 -0.002 0.09 1.0
Допуск животных белка (%) -0.10 0,05 0,02
APHV C19 -SDS −0,13 0,10 0.20
Допуск животных белка (%) -0.10 -0.10 0,05 0.04
Продолжительность ускорения роста роста C19-SDS -0.12 0,03 0.002
Доза белка (%) -0.01 0.02 0.02 0.02 0.7
Age на Tanner (B2-G2) B C19-SDS -0.29 0.11 0.009
Допуск животных белка (%) -0.08 0,06 0,1
Age на Tanner (PH3) C C19-SDS -0.65 0.12 <0.0001
9
Допуск животных белка (%) -0.07 0.06 0.06 0.3
Age в Менархе / Голосовой разрыв D C19-SDS -0.07 0.07 0.11 0.6
Допуск животных белка (%) -0.12 0,06 0,07 0,07
9037
Результаты . Предсказатели . β . я . Р .
ATO C19-SDS −0,002 0,09 1.0
Допуск животных белка (%) -0.10 0,05 0.02
C19-SDS -0.13 -0.13 0.10 0.20163
Допуск белка животных (%) ) -0.10 0.05 0,04 0.04
Продолжительность ускорения роста роста роста C19-SDS -0.12 0.03 0.002
0,002
Допуск животных белка (%) -0.01 0.02 0.02 0.02
Age на Tanner (B2-G2) B C19-SDS -0.29 -0.29 0.11 0,009
Допуск животных белка (%) — 0.08 0.06 0.06 0.1
Age на Tanner (PH3) C C19-SDS -0.65 -0.65 0.12 <0.0001
Допуск животных белка (%) -0 .07 0.06 0.06 0.3
Возраст в Менархе / Голосовой перерыв D C19-SDS -0.07 -0.07 0.11 0.6
Допуск животных белка (%) -0.12 0,06 0.06 0.07
Таблица 3.

Ассоциация надпочечников Androgens (σC19-SDS) и живот животного белка (отрегулированы для друг друга) с пубертальными переменными в 109 здоровых детей A

результаты . Предсказатели . β . я . Р .
ATO C19-SDS -0.002 -0.002 -0.002 0.09 1.0
Допуск животных белка (%) -0.10 0,05 0,02
APHV C19 -SDS −0,13 0,10 0.20
Допуск животных белка (%) -0.10 -0.10 0,05 0.04
Продолжительность ускорения роста роста C19-SDS -0.12 0,03 0.002
Доза белка (%) -0.01 0.02 0.02 0.02 0.7
Age на Tanner (B2-G2) B C19-SDS -0.29 0.11 0.009
Допуск животных белка (%) -0.08 0,06 0,1
Age на Tanner (PH3) C C19-SDS -0.65 0.12 <0.0001
9
Допуск животных белка (%) -0.07 0.06 0.06 0.3
Age в Менархе / Голосовой разрыв D C19-SDS -0.07 0.07 0.11 0.6
Допуск животных белка (%) -0.12 0,06 0,07 0,07
Результаты . Предсказатели . β . я . Р .
ATO C19-SDS −0,002 0,09 1.0
Допуск животных белка (%) -0.10 0,05 0.02
C19-SDS -0.13 -0.13 0.10 0.20163
Допуск белка животных (%) ) -0.10 0.05 0,04 0.04
Продолжительность ускорения роста роста роста C19-SDS -0.12 0.03 0.002
0,002
Допуск животных белка (%) -0.01 0.02 0.02 0.02
Age на Tanner (B2-G2) B C19-SDS -0.29 -0.29 0.11 0,009
Допуск животных белка (%) — 0.08 0.06 0.06 0.1
Age на Tanner (PH3) C C19-SDS -0.65 -0.65 0.12 <0.0001
Допуск животных белка (%) -0 .07 0.06 0.06 0.3
Возраст в Менархе / Голосовой перерыв D C19-SDS -0.07 -0.07 0.11 0.6
Допуск животных белка (%) -0.12 0,06 0,07
ТАБЛИЦА 4.

Стратифицированный по полу анализ по возрасту на стадии Таннера 2 по развитию молочных желез (девочки, n = 55) и наружных половых органов (мальчики, n = 54) a

59
Исходы . Предсказатели . β . я . Р .
Модель 1 B
AGE на B2 C19-SDS -0.31 -0.31 -0.31 0.16 0.06
Допуск белка животных (%) -0,02 -0,02 -0,08 0,8
    Возраст G2 C19-SDS −0.32 0.16 0,016 0.06
-015 -09 9 0.09 0.09
Модель 2 C
Возраст в B2 C19-SDS C19-SDS -0.32 0.15 0,15 0.03
Допуск животных белка (%) -0,02 -0,08 0,08 0.8
Age на G2 C19-SDS -0.33 0.15 0.15 0.03
Допуск животных белка (%) -0.15 -015 0.09 0,1
0,16631 ТАБЛИЦА 4. мальчики, n = 54) развитие a

Результаты . Предсказатели . β . я . Р .
Модель 1 b
    Возраст B2 C19-SDS − 0.16 0.16 0.016
-0.02 -08 0.08 0.8
Age на G2 C19-SDS -0.32 -0.32 0,16 0,06
Допуск белка животных (%) -0.15 -0.15 0,09 0.09
Модель 2 C
Возраст в B2 C19-SDS -0.32 0,15 0.15 0.03
-0.02 -0.02 0.08 0.8
Age на G2 C19-SDS -0.33 -0.33 0,03
59
Исходы . Предсказатели . β . я . Р .
Модель 1 B
AGE на B2 C19-SDS -0.31 -0.31 -0.31 0.16 0.06
Допуск белка животных (%) -0,02 -0,02 -0,08 0,8
    Возраст G2 C19-SDS −0.32 0.16 0,016 0.06
-015 -09 9 0.09 0.09
Модель 2 C
Возраст в B2 C19-SDS C19-SDS -0.32 0.15 0,15 0.03
Допуск животных белка (%) -0,02 -0,08 0,08 0.8
Age на G2 C19-SDS -0.33 0.15 0.15 0.03
Допуск животных белка (%) -0.15 -015 0.09 0,1
0,16631
Результаты . Предсказатели . β . я . Р .
Модель 1 b
    Возраст B2 C19-SDS − 0.16 0.16 0.016
-0.02 -08 0.08 0.8
Age на G2 C19-SDS -0.32 -0.32 0,16 0,06
Допуск белка животных (%) -0.15 -0.15 0,09 0.09
Модель 2 C
Возраст в B2 C19-SDS -0.32 0,15 0.15 0.03
-0.02 -0.02 0.08 0.8
Age на G2 C19-SDS -0.33 -0.33 0,03
Потребление животного белка (%) −0,15 0,09 0,1

Скорректированные средние значения возраста на стадии 2 по шкале Таннера и пикового возраста ΣSC 2 (B-G и PH) скорость роста для категорий потребления животного белка (в процентах) показана на рис.2. У детей с более высоким уровнем секреции АК на 0,8 года раньше начиналось развитие молочных желез или половых органов и на 1,5 года раньше начиналось половое созревание, чем у детей с более низким уровнем выделения АК. Кроме того, пиковая скорость роста и начало пубертатного всплеска роста произошли примерно на 0,4 или 0,5 года раньше у потребителей с высоким содержанием животного белка.

Рис. 2.

Возраст при B2-G2 (A) и Ph3 (B) по категориям SDS 24-часовой экскреции стероидов C19 с мочой; данные представляют собой средние значения (95% доверительные интервалы), скорректированные с учетом потребления животного белка, ИФР, массы тела при рождении и пола).показаны АТО (К) и АПЖВ (Д) по категориям потребления животного белка; данные представляют собой средние значения (95% доверительные интервалы) с поправкой на C19-SDS, FMI, массу тела при рождении и пол. P для непрерывного тренда относится к значениям P , полученным в моделях линейной регрессии с C19-SDS и потреблением животного белка в качестве непрерывных переменных (n = 109). Q, квартиль.

Рис. 2.

Возраст при B2-G2 (A) и Ph3 (B) по категориям SDS 24-часовой экскреции стероидов C19 с мочой; данные представляют собой средние значения (95% доверительные интервалы), скорректированные с учетом потребления животного белка, ИФР, массы тела при рождении и пола).показаны АТО (К) и АПЖВ (Д) по категориям потребления животного белка; данные представляют собой средние значения (95% доверительные интервалы) с поправкой на C19-SDS, FMI, массу тела при рождении и пол. P для непрерывного тренда относится к значениям P , полученным в моделях линейной регрессии с C19-SDS и потреблением животного белка в качестве непрерывных переменных (n = 109). Q, квартиль.

Обсуждение

Наш проспективный анализ влияния надпочечников и питания на сроки маркеров раннего и позднего полового созревания предоставляет данные наблюдений, подтверждающие, что адренархе и потребление животного белка независимо и по-разному участвуют в модуляции полового развития у здоровых детей без ожирения.Более высокие значения АА в препубертатном периоде могут способствовать более короткому периоду ускорения полового созревания и более раннему началу развития молочных желез и гениталий у девочек и мальчиков соответственно.

В соответствии с нашими более ранними наблюдениями о том, что всплеск среднего роста (начало) в возрасте 6–7 лет, очевидно, не связан с предшествующим (или параллельным) увеличением секреции АК (24), АК не показали прогностической связи с началом пубертатного скачка роста (АТО). Тем не менее, дети, находящиеся в самом высоком квартиле потребления животного белка, по-видимому, испытывают АТО 0.на 5 лет и ОПЖВ на 0,4 года раньше, чем у детей с наименьшим потреблением животного белка (рис. 2). Эти результаты дополняют наши предыдущие анализы (16) тем, что ассоциации потребления белка с маркерами полового созревания явно независимы, , т.е. , не опосредованные АК.

Хотя потребление животного белка с пищей может повышать секрецию андрогенов надпочечниками у детей (12) и экскрецию ДГЭАС и 3α-андростандиола глюкуронида с мочой у взрослых (25), представляется очевидным, что существенная связь скорости 24-часовой экскреции АК с продолжительностью полового созревания ускорение роста и возраст на стадиях B2-G2 и Ph3 представляют собой независимые влияния АК, а не путевые эффекты, связанные с более высоким потреблением белка с пищей.Это можно сделать, потому что связь между потреблением животного белка и АК является лишь незначительной (12), а потребление животного белка не было (ни отдельно, ни вместе с C19) значимым в соответствующих регрессионных моделях для результатов: продолжительность ускорения полового созревания, возраст на B2-G2, а возраст на Ph3.

Принято считать, что андрогены надпочечников влияют на лобковые волосы (4, 8, 26) и что преждевременное половое созревание обычно связано с преждевременным адренархе, т.В соответствии с этим пероральный ДГЭАС или заместительная терапия ДГЭА у пациентов с лобковыми предсердиями приводила к ускоренному росту лобковых волос (9, 28). Однако, насколько нам известно, влияние физиологического адренархе на сроки полового созревания у здоровых детей еще не изучалось. Соответственно, наши настоящие результаты предоставляют новую физиологически обоснованную информацию о силе эффекта АК в отношении приблизительного промежутка времени между более ранним и более поздним началом полового созревания из-за влияния АК. У детей с более выраженным адренархе первый рост волос на лобке происходит в среднем 1 раз.на 5 лет раньше, чем у детей только с умеренным адренархе.

Сроки полового созревания сильно различаются, и помимо генетических влияний (29), факторы окружающей среды, включая питание, также способствуют этой изменчивости. Как подробно обсуждалось Veldhuis et al. (30), среди гормонов, на которые влияет питание, соответствующие концентрации IGF-I (и GH) необходимы для нормального темпа созревания, по крайней мере, некоторых переменных полового созревания. Поскольку потребление животного белка стимулирует циркулирующий рост-стимулирующий пептид IGF-I (31), становится понятным, почему этот диетический компонент может быть связан, в частности, с маркерами полового созревания ATO и APHV, связанными с ростом.

Некоторые авторы, поддерживающие гипотезу о том, что более высокий уровень АК может ускорять более раннее половое созревание, предположили, что здесь может быть задействована усиленная периферическая ароматизация надпочечниковых андрогенов в эстрогены (32). На самом деле, у мужчин (пубертатных и взрослых), как и у женщин, эстрогены составляют первичную детерминанту отрицательной обратной связи половых стероидов с гипоталамо-гипофизарно-гонадной осью. Соответственно, для правильной функции половых желез у мужчин необходимо предшествующее превращение тестостерона в эстрадиол (33).Эти данные свидетельствуют о том, что также до начала полового созревания и в перипубертатный период андрогены, включая АК, ароматизируются до эстрона и эстрадиола у обоих полов. Как эти эстрогены и/или продукты секреции надпочечников могут взаимодействовать с нейробиологическими механизмами, которые контролируют пульсирующее высвобождение ГнРГ и тем самым ускоряют начало полового созревания, неизвестно.

Имеются убедительные доказательства того, что различные нейропептиды и нейротрансмиттеры, такие как кисспептин и γ-аминомасляная кислота (ГАМК), участвуют в нейробиологическом механизме удержания и/или высвобождения контроля пульсации ГнРГ во время ювенильного развития (34).Синапсы ГАМК и их рецепторы на нейронах ГнРГ в основном оказывают ингибирующее действие на высвобождение ГнРГ гипоталамуса (35). Таким образом, перипубертатная активация гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси требует ослабления сигнала ГАМК, чтобы обеспечить увеличение пульсирующего выброса ЛГРГ. В этом отношении эффекты нейростероидов, описанные для ДГЭАС (количественно наиболее важного продукта секреции надпочечников), могут также играть важную роль для нейронной сети ГнРГ. Было показано, что ДГЭАС действует как неконкурентный антагонист рецепторного комплекса ГАМК в ряде исследований, обобщенных Кэмпбеллом (36).Кэмпбелл (36) выдвинул гипотезу о том, что это тормозящее действие на систему ГАМК может быть одной из причин изменений в социальном поведении, тревоге и способностях к обучению, наблюдаемых с детства. Мы хотели бы расширить эту гипотезу, предполагая, что физиологическое адренархальное увеличение секреции слабых половых стероидов, особенно ДГЭАС, может обеспечивать один из внегипоталамических сигналов, которые, вероятно, посредством последовательного ингибирования ГАМК, могут ускорять начало полового созревания и модулировать его продолжительность.

Наши данные о том, что более высокие значения АА предсказывают более раннее половое развитие у здоровых детей, согласуются с сообщениями о более высоком риске раннего начала полового созревания у девочек с преждевременным половым созреванием (14, 37), пациентов с неклассическим дефицитом 21-гидроксилазы (38) и пациентов с классической врожденной гиперплазией надпочечников (39). Тот факт, что мы обнаружили значительную вариацию сроков полового созревания из-за физиологически различных уровней АК у здоровых детей, достигших пубертатного периода в нормальном темпе (согласно другим европейским исследованиям (40–44), подчеркивает роль адренархе как одного из физиологических процессов). модулятор, регулирующий половое развитие.

Похоже, что эта тонкая настройка в первую очередь связана с развитием молочных желез или гениталий и пубархе и, в меньшей степени, с маркерами полового созревания, связанными с ростом. К сожалению, только в нескольких исследованиях, в основном посвященных детям с преждевременным адренархе (45), изучалась взаимосвязь между адренархе и половым созреванием. Кроме того, исследований, непосредственно изучающих связь между ATO и началом развития молочных желез или половых органов, очень мало. Тем не менее, анализ лонгитюдных данных по когортным группам новорожденных в лонгитюдном исследовании Fels выявил почти постоянную ATO у девочек 1929–1983 годов рождения (46), тогда как для соответствующего временного интервала была отмечена убедительная тенденция к более раннему началу развития груди (47). ).Наши выводы о возможном дифференциальном влиянии АК и потребления пищевого белка на эти ориентиры развития могут быть частью объяснения вышеупомянутой вероятной диссоциации между АТО и развитием молочной железы.

Основная сила нашего настоящего анализа заключается в том, что мы могли изучить проспективно собранные образцы мочи за 24 часа и взвешенные диетические записи (считающиеся наиболее точным методом оценки диетического питания), которые относятся к биологическим (1 и 2 года до ATO) а не хронологический возраст.Ограничением может быть относительно небольшой размер выборки, но этого было достаточно, чтобы обнаружить разницу в 0,4 года во времени полового созревания между двумя группами (высокий уровень против низкого уровня соответствующего предиктора). Клиническая значимость меньших размеров эффекта может быть сомнительной.

Таким образом, питание и интенсивность надпочечникового процесса, по-видимому, независимо и по-разному участвуют в модуляции сроков полового созревания. Хотя более высокое потребление животного белка может быть связано с более ранним достижением ATO и APHV, более высокие уровни AA могут ускорить пубертатный всплеск роста и заметно более раннее начало развития молочных желез и гениталий у девочек и мальчиков соответственно.

Благодарности

Эта работа была поддержана исследовательским грантом Инициативы долгосрочных исследований Европейского совета химической промышленности (для T.R. и S.A.W.). Исследование DONALD финансируется Министерством науки и исследований земли Северный Рейн-Вестфалия, Германия.

Раскрытие информации Резюме: Авторам нечего раскрывать.

Сокращения

  • AA

  • AA

    AA

  • APHV

    AGE APHV

    Возраст в пике высотой

  • ATO

    Возраст в созревении роста роста Pubertal

  • B2-G2

    Tanner Stage 2 для развития груди или половых органов

  • ИМТ

  • ΣC19

    сумма основного андрогена надпочечниками метаболитов

  • DHEA

  • ДГЭАС

    дегидроэпиандростерон сульфата

  • ДОНАЛЬД

    Дортмунд Пищевая и антропометрические продольно Разработанный

  • FMI

  • GABA

    GC-MS

    Газовая хроматография-масс Спектрометрия

  • pH

  • SDS

1

1 1

,

мг

,

De Peretti

E

,

Давид

М

,

Семпе

M

1982

[Действительно ли адренархе играет определяющую роль в пубертатном развитии? Изучение диссоциации между адренархе и гонадархе.Неудача лечения дегидроэпиандростерона сульфатом при отсроченном адренархе]

.

Энн Эндокринол (Париж)

43

:

465

495

2

Cutler JR

GB

,

LORIAUX

DL

1980

1980

Andrenarche и его отношения к началу полового созревания

.

CRED PREC

39

:

2384

2384

2384

2384

2384

2390

3

Grumbach

мм

,

мм

,

STYNE

DM

1998

1998

Групность: онтогенез, нейроэндокринология, физиология и расстройства

.

В: Уилсон Д.Д., Фостер Д.В., Кроненберг Х.М., Ларсен П.Р., ред. Учебник Уильямса по эндокринологии. 9 изд. Филадельфия: Сондерс;

1509

1625

1625

4

Auchus

RJ

,

Rainey

У нас

2004

2004

Адрендарче-физиология, биохимия и человеческая болезнь

.

Clin Endocrinol (Oxf)

60

:

288

296

5

Marshall

WA

00051 .

Нормальное половое созревание

. В:

Brook

CGD

, изд.

Клиническая детская эндокринология

.

Oxford, London

:

Blackwell Scientific Publications

;

193

206

206

6

Utrianen

P

,

P

,

P

,

,

Jääskeläinen

,

Jääskeläinen

J

J

2009

Коннентные фенотипы и функции SympathRalal в достреме Adrenarche

.

Eur J Endocrinol

160

:

657

665

7

Таннер

JM

1951

2

Эндокринология полового созревания

. В:

Brook

CGD

, изд.

Клиническая детская эндокринология

.

Oxford, London

:

Blackwell Scientific Publications

;

207

223

223

8

ROSENField

RL

,

RL

,

BH

,

Lucky

AW

1982

1982

Adrenarche в качестве причины доброкачественной псевдопуберье у мальчиков

.

J Pediamtr

101

:

1005

1005

1009

9 20002

Binder

G

,

Weber

S

,

Ehrismann

M

,

Zaiser

N

,

Meisner

C

,

Ranke

MB

,

Maier

L

,

WUDY

SA

,

Hartmann

MF

,

U

,

U

,

Bettendorf

M

,

DORER

HG

,

Pfaeffle

RW

,

Keller

E

2009

Влияние терапии дегидроэпиандростероном на рост лобковых волос и психологическое благополучие у девочек-подростков и молодых женщин с центральной надпочечниковой недостаточностью, рандомизированные a плацебо-контролируемое исследование III фазы

.

J Clin Endcrinol Metab

94

:

1182

1190

10

Ibáñez

L

,

Jiménez

R

,

de Zegher

F

2006

2006

Раннее зрелость преждевременное пубархе: отношение к внутриутробному росту

.

Pediatrics

117

:

117

121

121

11

KaploWitz

P

,

80002 P

,

SJ

2007

Стероидные профили в сывороде от жидкой хроматографии-тандемной масс-спектрометрии у младенцев с половыми волосами

.

J Pediader EndCrinol Metab

20

:

597

605

12

Shi

L

,

WUDY

SA

,

Buyken

AE

,

Hartmann

MF

,

Remer

T

2009

Потребление жира и животного белка связано с секрецией андрогенов надпочечниками у детей

.

am J Clin NUTER

90

:

1321

1328

13

ong

KK

,

POTAUAU

N

,

PEATRY

CJ

,

JONES

R

,

Ness

AR

,

честь

JW

,

de Zegher

F

,

F

,

IBáñez

L

,

Dunger

дБ

2004

2004

Противоположные воздействия пренатального и постнатального увеличения веса на Адренархе у обычных мальчиков и девушки

.

J Clin Endcreinol Metab

89

:

2647

2647

14

Ibáñez

L

,

ong

K

,

TROS

C

,

Marcos

MV

,

Dunger

DB

,

de Zegher

F

2006

Лечение метформином для предотвращения раннего полового созревания у девочек с преждевременным половым созреванием

.

J Clin Endcreinol Metab

91

:

2888

2898

2891

15

Nader

S

S

2007

2007

Adrenarche и поликистовый яичковый синдром: Сказка о двух гипотезах

.

J Pediamtr ADOLESC Gynecol

20

:

353

360

160005 —

360

160005 —

Günther

Günther

AL

,

Karaolis-Danckert

N

,

Kroke

A

,

Remer

T

,

Buyken

AE

2010

Потребление пищевого белка в детстве связано со сроками полового созревания

.

J NUTR

140

:

565

565

565

571

1702

Buyken

AE

,

Karaolis-Danckert

N

,

Remer

T

2009

Ассоциация композиции тела Prepubertal здоровые девочки и мальчики со сроками маркеров раннего и позднего полового созревания

.

am j Clin NUT

89

:

221

230

18 20005:

230

18 20002

18 20002

,

мА

,

baines

MJ

1978

Новое семейство математических моделей, описывающих кривую роста человека

.

Ann Hum Biol

5

:

1

240002 1

24

19

Marshall

Wa

,

Tanner

JM

1986

.

Половое созревание

. В:

Falkner

F

,

Tanner

JM

, ред.

Человеческий рост: всеобъемлющий трактат

. 2-е изд., том

2

.

Нью-Йорк

:

Пленум Пресс

;

171

203

203

20

Убоя

MH

,

Lohman

TG

,

BieTeau

RA

,

Horswill

CA

,

Stillman

RJ

,

Van Кредит

MD

,

Bemben

DA

1988

Уравнения кожной складки для оценки жировых отложений у детей и молодежи

.

HUM BIOL

60

:

709

723

723

70002 Remer

T

,

Boye

KR

,

Hartmann

MF

,

WUDY

SA

2005

маркеры адренархе: референтные значения у здоровых лиц в возрасте 3–18 лет

.

J Clin EndCrinol Metab

90

:

2015

2021

22

22

WUDY

SA

,

Hartmann

MF

,

Remer

T

2007

Сексуальный диморфизм в секреции Cortisol после 10 лет у здоровых детей: скорость экскреции метаболитов кортизола с мочой в процессе роста

.

AM J Physiol Endcreinol Metab

293

:

E970

E976

23

Dimitriou

T

,

Maser-Gluth

C

,

Remer

T

2003

Адренокортическая активность в здоровые дети связаны с жировой массой

.

am j Clin NUTER

77

:

731 97

:

736

736

240002

Remer

T

,

MANZ

F

2001

2001

Средний всплеск у здоровых детей не вызван Adrenarche

.

J Clin Endcrinol Metab

86

:

4183

4186

4186

25

Remer

T

,

Pietrzik

K

,

MANZ

F

1998

Краткосрочное воздействие лактовегетарианская диета на активность коры надпочечников и надпочечниковые андрогены

.

J Clin Endcrinol Metab

83

:

2132

2137

26

2137

26

ROSENFIELD

RL

RL

1991

Групность и его расстройства в девочках

.

Эндокринол Metab Clin North am

20

:

15

42

27

Ibáñez

L

,

Dimartino-Nardi

J

,

POTAUAU

N

,

SAGER

P

2000

Преждевременный адренархе — вариант нормы или предвестник болезни взрослых?

Endonr Rev

21

:

671

696

28

Wit

JM

,

Langenhorst

VJ

,

Jansen

M

,

Oostdijk

WA

,

VAN DROONG

J

2001

Лечение дегидроэпиандростерона сульфатом лобкового предсердия

.

HORM RES

56

:

134

134

ong

KK

,

Elks

CE

,

LI

S

,

Zhao

JH

,

Luan

J

,

Andersen

LB

,

Bingham

SA

,

GRAGE

S

,

SMITH

GD

,

Ekelund

U

,

Gillson

CJ

,

Glaser

B

,

Golding

J

,

HARDY

R

,

KHAW

KT

,

KUH

D

,

Luben

R

,

Marcus

M

,

MCGEEHIN

MA

,

Несс

АР

,

Нортстоун

К

,

Кольцо

СМ

,

Рубин

С

,

Симс

02 ma

,

песня

K

,

K

,

strachan

dp

,

Vollenweider

POLLENWEADER

P

,

Waeber

G

,

Waterworth

DM

,

Wong

A

,

Deloukas

P

,

Barroso

I

,

I

,

MOOSER

V

,

LOOS

RJ

,

WALEHAM

NJ

NJ

2009

Генетическое изменение в Lin28b связано с синхронизацией полового созревания

.

NAT Genet

41

:

729

729

Vellhuis

JD

,

Roemmich

JN

,

Richmond

EJ

,

Rogol

AD

,

LoveJoy

JC

,

Sheffield-Moore

M

,

M

,

Mauras

N

,

BOWERS

CY

CY

2005

Эндокринное управление композицией тела в младенчестве, детстве и половое созревание

.

Endong Rev

26

:

114

146

31

Hoppe

C

,

UDAM

TR

,

Lauritzen

L

,

Mølgaard

C

,

Juul

A

,

Michaelsen

KF

2004

Потребление животного белка, сывороточный инсулиноподобный фактор роста I и рост здоровых 2,5-летних датских детей

.

am j Clin NUTR

80

:

447

447

32

,

Hediger

мл

,

Zemel

BS

,

Parks

JS

1985

Надпочечниковые андрогены, жировые отложения и пожилой возраст скелета в период полового созревания: новые данные о взаимосвязи адренархе и гонадархе у мужчин

.

HUM BIOL

57

:

401

413

33

Pitteloud

N

,

Dwyer

AA

,

Dutuz

S

,

Lee

H

,

Bopple

PA

,

Crowley Jr

WF

,

Hayes

FJ

2008

Ингибирование секреции лютеинизирующего гормона тестостероном у мужчин требует доказательства его ароматизации гипофизом, но не его влияния на гипофиз. мужчины с дефицитом рилизинг-гормона

.

J Clin Endxrinol Metab

93

:

784

791

34

991

34

TM

,

Ramaswamy

S

2009

2009

Kisspeptin и регулирование оси гипоталамической гипофиза в макака-резус ( Macaca mulatta )

.

пептидов

30

:

67

75

35

Zhang

C

,

C

,

Rønnekleiv

,

Rønnekleiv

OK

,

Kelly

MJ

2009

γ- Опосредованное рецептором Aminobutyric acid B ингибирование нейронов гонадотропин-высвобождающего гормона подавляется передачей сигналов Kisspeptin-G, связанным с белком рецептором 54

.

Эндокринология

150

:

2388

2388

2394

2394

2394

36 20002

Campbell

B

B

2006

Adrenarche и эволюция истории человеческой жизни

.

am J HUM BIOL

18

:

569

569

37

,

López-Bermejo

,

López-Bermejo

A

,

Marcos

MV

2009

Клинический спектр преждевременного полового созревания: связь с метаболическим синдромом и гиперандрогенией яичников

.

REV EndOrn Metab Disord

10

:

63

76

38

NEW

MI

2006

2006

Обширный клинический опыт: неклассический дефицит 21-гидроксилазы

.

J Clin Endcreinol Metab

91

:

4205

4214

4214

39

BONFIG

W

,

POZZA

SB

,

SCHMIDT

H

,

Pagel

P

,

Knorr

D

,

Schwarz

HP

2009

Дозирование гидрокортизона в период полового созревания у пациентов с классической врожденной гиперплазией надпочечников: рекомендация, основанная на доказательствах

.

J Clin Endcreinol Metab

94

:

3882

3888

3888

40

Aksglaede

LW

,

,

LW

,

Sørensen

Ti

,

Juul

A

2008

Сорокалетние тенденции в сроках полового созревания у 157 000 датских школьников

.

plos One

3

:

E2728

:

E2728

41

Juul

,

Teilmann

G

,

Scheike

T

,

Hertel

NT

,

Holm

K

,

Laursen

EM

,

Main

KM

,

Skakkebaek

NE

2006

Половое развитие у датских детей: сравнение недавних европейских и американских детей.С

.

данные. Int J Androl 29: 247–255; Обсуждение

286

286

280

42

Kahl

Kahl

H

,

Schaffrath Rosario

A

,

Schlaud

M

20079

[Сексуальное созревание детей и подростков в Германии. Результаты Немецкого обследования состояния здоровья детей и подростков (KiGGS)]

.

bundesgesundheitsblatt gesundheitsforschunch gesundheitsschutz

50

:

677

685

43

43

C

,

Maonate

M

,

Kieszak

S

,

Monteilh

C

,

Holmes

,

Фландрии

D

,

ruon

J

,

J

,

Golding

J

,

J

,

McGeehin

M

,

MARCUS

M

2009

Сроки созревания и предикторов Менархи девочки, зарегистрированные в современной британской когорте

.

PAEDIATRATR PERINAT EPIDEMIOL

23

:

492

504

44

44

Silventoinen

K

,

Haukka

J

,

Dunkel

L

,

Tynelius

P

,

Rasmussen

F

2008

Генетика сроков полового созревания и их связь с относительным весом в детстве и ростом во взрослом возрасте: шведское исследование юных близнецов мужского пола

.

Pediatrics

121

:

E885

E885

E891

45

Pere

,

Perheentupa

J

,

Peter

M

,

Voutilainen

R

1995

роста и стероидов при преждевременном адренархе

.

EUR J Pediamtr

154

:

346

46

Demerath

EW

,

LI

J

,

Sun

SS

,

Chumlea

WC

,

Remsberg

KE

,

CZERWINSKI

SA

,

SA

,

,

B

,

B

,

RM

2004 RM

2004

2004

Пятьдесят летние тенденции в индекс серийного тела в подростковом возрасте в подростковом возрасте в девочках: продольные исследования.

am J Clin NUTR

80

:

441

446

47

Euling

SY

,

SY

,

ME

,

Lee

PA

,

SELEVAN

SG

,

Juul

A

,

A

,

Sorensen

Ti

,

Dunkel

L

,

HIMES

JH

,

TEILMANN

G

, Swan Sh 2008 Обследование данных созревания созревания США с 1940 до

1994

для светских трендов: панели выводов

.

Педиатрия

121

(

Дополнение 3

):

S172

S191

Copyright © 2010 The Endocrine Society

определение препубертатного возраста в The Free Dictionary

Исследование Freelife Kid AP представляет собой многоцентровую рандомизированную оценку эффективности замкнутой инсулинотерапии у детей препубертатного возраста, сравнивающую ночное и 24-часовое использование технологии Control-IQ в течение 18 недель с последующим 18-недельным продлением.Хотя вопрос был омрачен сообщениями о GCNIS у детей препубертатного возраста, отчасти благодаря неправильной интерпретации зародышевых клеток с задержкой созревания, тщательные исследования, проведенные рядом различных исследовательских групп (15-19), теперь твердо установили, что педиатрические опухоли зародышевых клеток не связаны с GCNIS, и что GCNIS практически не встречается у детей раннего возраста (препубертатного возраста) за исключением нарушения полового развития, где гонадобластома, характерное морфологическое проявление GCNIS, часто может служить предшественником.Поскольку клинические данные соответствовали препубертатному склероатрофическому лишаю (LS), случай CPS был закрыт, и пациентка была направлена ​​в детский гинеколог. пациенты находились на препубертатных стадиях. Педиатрические пациенты с биполярным расстройством, как в препубертатном, так и в подростковом возрасте, часто страдают сопутствующими расстройствами. Соня Сойнинен, доктор медицины, из Университета Восточной Финляндии в Куопио, и ее коллеги исследовали ассоциации и взаимодействия 25(OH) D и родственные варианты гена с липидами у 419 белых детей препубертатного возраста в возрасте от 6 до 8 лет.В препубертатном периоде уровни ЛГ, ФСГ и общего тестостерона находились в препубертатных пределах. Этот случай подчеркивает ограниченность доступных тестов для диагностики у препубертатных пациентов расстройств полового развития (НРП), которые вызывают разочарование у клиницистов. Это руководство знакомит с психическим здоровьем. специалистов к гендерно-утверждающей модели для работы с трансгендерными и гендерно-экспансивными детьми препубертатного возраста и их семьями. Помимо генетических факторов, более высокий препубертатный рост у SW может быть объяснен временем и типом применяемой дисциплины (34).Девочки препубертатного возраста и женщины в постменопаузе, как правило, имеют лабиальные спайки в результате низкого уровня эстрогена. Референтные диапазоны 17-ОНР составляли 0,2–2,3 нмоль/л для новорожденных и младенцев, 0,1–2,7 нмоль/л для детей препубертатного возраста, 0,1–5,4 нмоль. /л для мальчиков в период полового созревания, 0,1–8 нмоль/л для девочек в период полового созревания, 0,4–2,1 нмоль/л для девочек после менархе в фолликулярную фазу и 1,0–8,7 нмоль/л для девочек после менархе в лютеиновую фазу. 13,14]

Этика сохранения фертильности у детей препубертатного возраста: должны ли клиницисты предлагать процедуры, эффективность которых в значительной степени не доказана?

Введение

Лечение рака может существенно повлиять на фертильность, в том числе у детей.Отмечено заметное увеличение выживаемости онкологических детей, которая в настоящее время превышает 80 %. Таким образом, рассмотрение будущего качества жизни, включая фертильность, стало важным элементом лечения детей, больных раком. 2 В то время как многие философы поставили под сомнение предпочтение генетического отцовства, в частности (например, ссылка 3), рождение детей с общими генами остается важной целью для многих выживших после рака.4, 5

Величина воздействия лечения на фертильность зависит от конкретного лечения, а индивидуальный риск варьируется.У девочек после лечения рака в детстве общий риск бесплодия составляет 16%.6 У мальчиков лечение может привести к истощению сперматозоидов, а также стволовых клеток, которые обычно поддерживают выработку сперматозоидов в постпубертатном периоде, что снижает число впоследствии способных иметь детей. 7 Разрабатывается ряд технологий, направленных на сохранение фертильности, изначально предложенных для взрослых пациентов. Проблема у пациентов препубертатного возраста заключается в том, что в ткани гонад нет зрелых яйцеклеток или сперматозоидов.

Существуют вмешательства, направленные на сохранение фертильности, которые можно предлагать пациентам разного возраста: взрослым, подросткам и детям раннего возраста, еще не достигшим половой зрелости (см. табл. 1).Некоторые варианты доказали свою эффективность, а другие все еще считаются «экспериментальными». Лечение подбирается индивидуально в зависимости от возраста и клинических обстоятельств. Нет единого мнения о передовой клинической практике сохранения фертильности в препубертатном периоде, и многие рекомендации предполагают, что это должно регулироваться протоколом исследования.

Таблица 1

Стратегии сохранения фертильности5 30 32

У взрослых и подростков некоторые из этих стратегий сохранения фертильности (сбор зрелых сперматозоидов и ооцитов) хорошо зарекомендовали себя, и сообщается о большом количестве живорождений.Напротив, основная стратегия для детей препубертатного возраста в настоящее время не имеет доказанной эффективности для этой возрастной группы. Этот вариант включает хирургическое удаление и замораживание ткани яичника или яичка в расчете на то, что методы использования этой ткани будут разработаны в будущем.8 Криоконсервация ткани яичника является более давним методом, чем криоконсервация ткани яичка. Во всем мире было зарегистрировано более 60 живорождений с использованием ткани яичников, собранных во взрослом или позднем подростковом возрасте9, одно живорождение с использованием ткани от девочки, которая была в периоде полового созревания, но в пременархальном периоде на момент сбора10, и сообщения в новостях об одном живорождении с использованием ткани яичника, которая была собрана препубертатный.11 Подсчитано, что до живорождения из ткани яичка могут пройти десятилетия.12

Очень ограниченные данные об эффективности тканей, собранных в препубертатном периоде, поднимают важный этический вопрос: когда, если вообще когда-либо, этически оправдано предлагать операцию по сохранению фертильности ребенку препубертатного возраста? В этой статье мы исследуем этические соображения, связанные с попыткой сохранения фертильности у пациентов этой возрастной группы. Мы выделяем ряд бремени и преимуществ и предлагаем рассматривать их в каждом конкретном случае для каждого отдельного ребенка.Мы утверждаем, что для многих детей соотношение пользы и бремени таково, что процедура допустима с этической точки зрения, но не является обязательной с этической точки зрения. принять решение при соответствующей поддержке. Мы описываем процесс клинической этики, который был реализован для проведения этого индивидуального анализа пациентов и их семей, посещающих Королевскую детскую больницу в Мельбурне, Австралия.

Каковы процедура и доказательства попыток сохранения фертильности в препубертатном возрасте?

Попытка сохранить фертильность у ребенка препубертатного возраста требует выполнения ряда шагов. Во-первых, ткань должна быть безопасно взята из яичника или яичка ребенка. Для девочек это может включать удаление целого яичника. У мальчиков необходимо удалить только кусочек ткани яичка. Операция по извлечению ткани сопряжена с небольшими, но реальными рисками, включая кровотечение, инфекцию, рубцевание, повреждение окружающих структур и риски, связанные с общей анестезией.Этот последний риск может быть сведен к минимуму, если операция может быть выполнена одновременно с общей анестезией ребенка для другого элемента его или ее лечения,14 хотя это возможно не для всех пациентов. При соответствующем клиническом отборе пациентов вероятность серьезных осложнений обычно очень мала.

Затем эту ткань необходимо заморозить и хранить в соответствующем учреждении (например, в клинике экстракорпорального оплодотворения) до тех пор, пока ребенок не станет взрослым. Если он или она хочет стать генетическим родителем, следующим шагом будет пересадка ткани обратно в тело.Затем ткань должна функционировать для производства гамет. (Проводятся исследования для созревания ткани яичника in vitro и производства гамет без повторной имплантации в тело пациента; это было бы полезно для таких видов рака, как лейкемия, когда репродуктивная ткань может иметь злокачественное заражение, так что повторное введение ткани может повторно вызвать злокачественное новообразование. в тело пациента.)15, 16 Последними шагами будет оплодотворение гамет либо естественным путем, либо с помощью ЭКО, что приведет к беременности, которая затем будет доношена, что приведет к живорождению.

Процедура извлечения признана безопасной как для мужчин, так и для женщин.17 18 Для женщин имеются некоторые свидетельства того, что ткань яичника можно взять у девочки в препубертатном возрасте, заморозить, затем реимплантировать и начать функционировать. Уровня функции достаточно, чтобы вызвать половое созревание и менструацию.19 Был зарегистрирован один случай живорождения.11 Для препубертатных мальчиков было продемонстрировано меньше шагов в этом процессе; однако успех считается возможным при жизни мальчика, у которого сегодня могут собрать ткани.12

Существующие этические рекомендации для клиницистов

Рекомендации, предлагаемые профессиональными организациями клиницистам в отношении сохранения фертильности у пациентов препубертатного возраста, разнообразны и расплывчаты. Соответствующие международные организации рекомендуют обсудить влияние гонадотоксической терапии на фертильность со всеми пациентами, включая детей и их семьи, до начала лечения. , но руководящие принципы менее ясны в отношении обсуждения возможных процедур сохранения фертильности , где им не хватает доказанной эффективности.Как правило, в американских рекомендациях рекомендуется, чтобы процедуры, эффективность которых не доказана, например, криоконсервация ткани яичника у девочек или криоконсервация ткани яичка у мальчиков, предлагались только в соответствии с этически одобренными протоколами исследований. использоваться для криоконсервации онкологических больных21; однако рекомендуемые варианты не включают процедуры, которые можно было бы проводить у пациентов препубертатного возраста.

Таким образом, профессиональные руководства далеко не окончательны в отношении этики предложения сохранения фертильности в препубертатном возрасте.Они не затрагивают фундаментальный этический вопрос, стоящий перед клиницистами: при каких обстоятельствах было бы этически уместно предлагать сохранение фертильности пациентке препубертатного возраста? Скорее, их заявления, как правило, слишком расплывчаты, чтобы направлять отдельных врачей и центры и/или акцентировать внимание на необходимости надзора за исследовательской этикой этих процедур.

Таким образом, неудивительно, что существуют значительные различия между клиницистами и центрами в отношении того, подходят ли и как обсуждаются проблемы фертильности с различными типами педиатрических пациентов с раком, включая пациентов препубертатного возраста.22 Недостаточно точных данных о текущей практике, но, как ни странно, лишь немногие австралийские больницы предлагают процедуры сохранения фертильности женщинам препубертатного возраста и только одна — мужчинам препубертатного возраста. Глобальные цифры также неясны, но кажутся небольшими; недавний международный обзор показывает, что 26 больниц предлагают криоконсервацию ткани яичников девочкам в возрасте 0–11 лет, и 16 больниц предлагают криоконсервацию ткани яичек мальчикам в возрасте 0–11 лет.23 «Эдинбургские критерии», разработанные Уоллесом и его коллегами, представляют собой один из опубликованных подходов к предложению криоконсервация ткани яичников, в том числе пациенткам препубертатного возраста.24 Этот набор критериев исключает пациентов, ранее получавших гонадотоксическую терапию. Они также требуют, чтобы у пациентки был высокий (> 50%) риск бесплодия в результате лечения. Существенные различия в практике на международном уровне и внутри учреждений частично отражают этическую неопределенность в отношении статуса процедур сохранения фертильности в препубертатном возрасте.

Этические проблемы на практике

В нашу службу клинической этики недавно обратились клиницисты за поддержкой по вопросам этики в связи с хирургическим вмешательством, направленным на сохранение фертильности у детей препубертатного возраста.Исходя из точки зрения доказательной медицины, клиницисты были обеспокоены предложением процедуры, эффективность которой не доказана. Было ли это обременением ребенка безосновательно? Однако были также опасения, что не удастся предложить потенциально полезную процедуру: попытка сохранения фертильности представляет собой низкий риск для многих детей, является областью быстро развивающихся исследований и связана с становлением генетическим родителем, что важно для многих выживших после рака.4, 5

Начат процесс стандартного направления на консультацию по клинической этике.Каждый раз, когда рассматривалось сохранение фертильности у пациентки препубертатного возраста, дело направлялось на обсуждение клинической этики. В процессе консультаций по клинической этике в нашей больнице используется мультидисциплинарная совместная модель, которая была подробно описана в другом месте. клиницисты. Следующее обсуждение основано на нашем опыте проведения консультаций по клинической этике.

Бремя и риски

Многие из поднятых рисков отражают озабоченность в немногочисленной существующей литературе по этике сохранения фертильности у детей. Куинн и его коллеги, опираясь на работу Дудзиньски о больных раком подросткового возраста, обобщают основные этические опасения по поводу сохранения фертильности в препубертатном возрасте, которые поднимались в существующей литературе: при причинении физического вреда пациенту; установление того, может ли трансплантация привести к повторному заражению исходной болезнью…; оценка того, повреждены ли ооциты, что приводит к выкидышу или задержке развития; вопросы информированного согласия; и установление протоколов для гамет на случай смерти пациента… Кроме того, безрецептурные препараты остаются спорными, поскольку неизвестно, окажет ли это давление на Дейзи [двухлетнего пациента в анализируемом случае], чтобы она стала биологическим родителем.26 (стр. 42; см. также ссылку 16)

Еще одна этическая проблема, выраженная в существующей литературе, заключается в том, что предложение сохранения фертильности может создать ложную надежду либо на шансы пациента на выживание, либо на вероятность беременности во взрослом возрасте.27 любой тип процедуры сохранения фертильности, конечно, не является гарантией того, что пациентка впоследствии сможет иметь генетически связанного ребенка. Это беспокойство по поводу ложных надежд особенно остро проявляется в отношении пациентов препубертатного возраста, у которых вероятность беременности во взрослом возрасте в настоящее время невелика и зависит от будущих исследований.Также была выражена озабоченность по поводу возможных последствий для здоровья детей, зачатых с использованием этой ткани.28 Был описан один случай порока развития плода (в частности, артрогрипоз — ограничение движений в суставах)29.

В ходе наших консультаций по клинической этике были подняты дополнительные вопросы этического характера. Опасения, связанные с соотношением риска и пользы процедуры для этого конкретного ребенка , были общими. Были ситуации, когда шанс достижения желаемого результата фертильности был еще более отдаленным, чем в стандартном случае, например, когда ребенок уже прошел гонадотоксическую терапию.(Гонадотоксическая терапия относится к любой химиотерапии или лучевой терапии, которые нарушают функцию половых желез. Риск не является абсолютным и определяется самим агентом, дозой и возрастом пациента). процедуры сохранения фертильности, такие как сопутствующие заболевания, повышающие хирургический риск, или психосоциальная ситуация, увеличивающая стресс от проведения процедуры для ребенка. Потенциальные этические проблемы приведены в таблице 2.

Таблица 2

Потенциальные этические проблемы, связанные с попыткой операции по сохранению фертильности у детей препубертатного возраста

Преимущества

Также были рассмотрены преимущества, связанные с процедурой. Одним из преимуществ является то, что процедура, по крайней мере, обеспечивает возможный путь к тому, чтобы стать генетическим родителем в будущем. Шанс может быть небольшим, но, вероятно, больше, чем если бы процедура сохранения фертильности не проводилась. Если ткани не извлекаются, а репродуктивная функция утрачивается к детородному возрасту, нет никаких шансов на использование каких-либо методов, которые можно предусмотреть сейчас и которые могут стать надежно эффективными в будущем.Для многих людей важно иметь генетически связанного ребенка, а бесплодие часто очень огорчает. Имеются существенные эмпирические данные о том, что пациенты с раком высоко ценят дискуссии о фертильности и сохранении фертильности. Выжившие, пережившие бесплодие, сообщают о значительно большем негативном влиянии на благополучие, отношения и жизненные решения. 4 Таким образом, одним из ключевых преимуществ операции по сохранению фертильности является что это увеличивает шансы ребенка иметь в будущем генетически связанного ребенка, что является важным аспектом благополучия для многих людей.

Вторым важным преимуществом является то, что сохранение фертильности демонстрирует заботу о будущей фертильности ребенка.30 Даже если процедура не удалась или ткань не используется ребенком во взрослом возрасте, попытка сохранения фертильности демонстрирует заботу о будущей фертильности ребенка, которая само по себе можно рассматривать как пользу для ребенка. Во взрослом возрасте ему или ей может быть утешительно узнать, что его или ее опекуны учитывали этот аспект благополучия и вероятные будущие пожелания и пытались оставить открытой возможность рождения генетических детей,31 даже если это не было успешным или пациент в конечном итоге выбрал не использовать ткань.С этой точки зрения попытка сохранить фертильность относится к ребенку как к будущему взрослому.

Необходимость индивидуальной оценки риска и пользы

По нашему мнению, эти преимущества оправдывают предложение процедуры в случаях, когда риск операции низкий, а потенциальные преимущества не уменьшаются еще больше из-за каких-либо дополнительных особенностей ситуации ребенка. Потенциальные преимущества процедуры достаточны для того, чтобы дети не были исключены из доступа к операции по сохранению фертильности в ситуациях, когда потенциальное бремя отсутствует или смягчено.Некоторые из потенциальных проблем (например, задержка лечения или создание ложных надежд) можно устранить с помощью соответствующих организационных систем и поддержки врачей, чтобы обеспечить хорошее понимание процедуры родителями. Некоторые бремя не относится к конкретным детям (например, повышенный риск хирургического вмешательства из-за сопутствующих заболеваний или меньшая польза из-за предыдущей гонадотоксической терапии). Таким образом, мы предполагаем, что иногда этически оправданным для врачей является предложение сохранения фертильности пациентам препубертатного возраста.Хотя степень выгоды невелика, во многих случаях также невелика и степень бремени. Когда медицинская бригада решает, что эта ситуация с низкой выгодой/низким бременем применима, процедура допустима с этической точки зрения, но не требуется с этической точки зрения; это решение родителей.

Это не означает, что родители должны быть оставлены для самостоятельного принятия решений в этой области без информации, указаний и рекомендаций от лечащего врача ребенка. Конечно, в процессе принятия решений о сохранении фертильности у детей препубертатного возраста будут участвовать врачи и родители (и ребенок в соответствии с его развитием).Родители обычно хотят разделить принятие решений с клиницистами, хотя предпочтения в отношении ролей индивидуальны и зависят от ситуации. Ключевым моментом является то, что, когда попытка сохранения фертильности приносит мало пользы/низкого бремени, родители могут обоснованно выбрать либо продолжать процедуру, либо отказаться от нее.

Вставка 1 Примеры случаев сохранения фертильности в препубертатном возрасте. (Эти случаи являются репрезентативными и не описывают конкретных пациентов.)

Этически допустимо

Кейт — 5-летняя девочка, у которой диагностирован рак мозга.Она собирается начать лечение, которое дает ей 70% шансов на выживание, но сопряжено с высоким риском значительного снижения ее будущей фертильности. Ее родители стремятся провести операцию, направленную на сохранение фертильности Кейт, до тех пор, пока не будет отложено лечение Кейт от рака. Операцию по сохранению фертильности можно было бы провести одновременно с процедурой, необходимой для лечения Кейт от рака, поэтому дополнительная общая анестезия не потребуется. Кейт ранее не проходила гонадотоксическое лечение.Гинеколог объясняет, что в мире было только одно живорождение, поэтому сохранение фертильности для детей этого возраста в значительной степени не доказано. Она также объясняет, что операция сопряжена с небольшими, но реальными рисками. Родители четко понимают риски и отсутствие доказанной эффективности, но все же хотят продолжать. Они соглашаются с тем, что, если Кейт умрет, ткань будет уничтожена, как того требует закон их штата. Врачи Кейт и ее родители объясняют Кейт процедуру в соответствии с ее возрастом, и она готова продолжать.

Этическая проблематика

Лиззи — 5-летняя девочка, у которой диагностирован рак мозга. Как и Кейт, она собирается начать лечение, которое дает ей 70-процентный шанс на выживание, но сопряжено с высоким риском значительного снижения ее будущей фертильности, и ее родители стремятся провести операцию, направленную на сохранение фертильности, если не будет отсрочки. лечение рака. Ее ситуация аналогична Кейт с точки зрения предоставленной исчерпывающей информации, понимания родителей и отсутствия предыдущего гонадотоксического лечения.Однако для Лиззи операция по сохранению фертильности должна была проводиться как отдельная процедура. Кроме того, Лиззи иногда очень беспокоится в больнице, особенно по поводу хирургических процедур. В случае с Лиззи ситуация более сложная с этической точки зрения, и предложение процедуры может быть этически не оправданным.

Процесс клинической этики для поддержки клиницистов в преодолении этических сложностей сохранения фертильности в препубертатном периоде

Учитывая, что в одних случаях процедура будет этически оправданной, а в других нет, ключевая задача для клиницистов заключается в оценке того, является ли каждый конкретный случай тем, в котором предложение сохранения фертильности является этически оправданным.Мы предполагаем, что здесь важную роль играет поддержка клинической этики. Обзор клинической этики лучше всего подходит для индивидуальной оценки случая, которая необходима в этой области. Процессы исследовательской этики также необходимы, но они сосредоточены на протоколе исследования на гораздо более общем уровне. Исключительная опора на процессы этики исследований не позволяет проводить индивидуальную этическую оценку, которая необходима в отношении процедур сохранения фертильности в препубертатном возрасте. (Очень важной особенностью протокола исследовательской этики является сбор данных о результатах, но это также может быть достигнуто путем участия в клиническом регистре.) Обзор клинической этики позволяет учитывать и продвигать интересы каждого отдельного ребенка, а не полагаться на общую этическую оценку научного протокола.

Мы разработали процесс надзора за клинической этикой хирургических вмешательств по сохранению фертильности в препубертатном периоде в Королевской детской больнице Мельбурна (как часть комплексного подхода к управлению сохранением фертильности у детей в этой больнице). Цель состоит в том, чтобы этические соображения были встроены в пути ухода за каждым отдельным ребенком в этой ситуации.Вместо того, чтобы требовать от пациентов доступа к процедуре только в рамках протокола исследования, мы разработали процесс клинической этики, который фокусируется на оценке потенциального бремени и преимуществ, связанных с процедурой, для каждого отдельного пациента.

Процесс начался с рутинного обращения за медицинской этикой для пациентов препубертатного возраста, для которых рассматривалась возможность сохранения фертильности, и с тех пор превратился в процесс под руководством врача с использованием контрольного списка вопросов (вставка 2). Эта структура направлена ​​на то, чтобы отличать случаи, которые являются этически простыми, от тех, которые являются более сложными с этической точки зрения.После серии консультаций по клинической этике мы заметили, что в каждом обсуждении рассматривались одни и те же потенциальные проблемы. Мы собрали их в список, который начали использовать в нашем случае при обсуждении отдельных детей, чтобы гарантировать, что обсуждения были всесторонними. Мы также продолжали создавать пространство для обсуждения любых других проблем, помимо тех, которые включены в список. Теперь клиницисты сами используют структуру вопросов в письменной форме для работы с потенциальными этическими проблемами для конкретного ребенка.Это по-прежнему поддерживается командой по клинической этике; специалист по этике просматривает письменные ответы. Вариант остается для полного обсуждения случая клинической этики, если специалист по этике, клиницист или семья не уверены в этом случае.

Вставка 2 Королевская детская больница, Мельбурн Этические принципы сохранения фертильности в препубертатном возрасте

Ряд вопросов явно побуждает к размышлению об этических проблемах, связанных с процедурой. К врачу обращаются:

  • О состоянии ребенка, предполагаемом лечении и ожидаемом результате

  • Для определения уровня риска для фертильности, связанного с лечением; а потом

    1. Уменьшен ли потенциал извлечения жизнеспособной ткани у этого ребенка? (например, повреждение ткани половых желез в результате предшествующего лечения или основного заболевания)

    2. Будет ли процедура сохранения фертильности проводиться одновременно с лечебной процедурой?

    3. Задержит ли сохранение фертильности начало лечения?

    4. Какие риски или возможные осложнения связаны с процедурой сохранения фертильности у этого ребенка?

    5. Хорошо ли родители понимают (A), что процедура не гарантирует фертильность в будущем, а просто дает возможность, зависящую от будущих технологий, и (B) что она сопряжена с определенным риском?

    6. Если ребенок достаточно взрослый, чтобы понять процедуру, даже в общих чертах, (A) была ли процедура объяснена ребенку и (B) есть ли у ребенка какие-либо возражения или опасения?

    7. Есть ли другие важные вопросы или проблемы?

Если ответы указывают на какие-либо этические проблемы (например,да на 1, 3 или 6B или нет на 2, 5 или 6A), это инициирует дальнейшие формальные консультации по клинической этике.

Этот список вопросов является примером контрольного списка, полученного индуктивным путем, который подчеркивает этически значимые соображения. Контрольный список выполняет работу по стимулированию и фиксации этического обсуждения, но не сводит этические проблемы к «галочке» или процедурному контрольному списку. Таким образом, он представляет собой инструмент повышения этической грамотности клиницистов, работающих в этой области.

Заключение

Мы утверждали, что иногда с этической точки зрения для врачей оправдано предлагать операции по сохранению фертильности пациентам препубертатного возраста и что необходим индивидуальный этический анализ. Хотя степень пользы, предлагаемой процедурой, в настоящее время невелика, во многих случаях также невелика и степень бремени. Когда применяется эта ситуация с низкой выгодой/низким бременем, предложение процедуры является этически оправданным.

Мы считаем, что опора исключительно на процесс этики исследований при управлении сохранением фертильности не наилучшим образом защищает детей от риска причинения вреда, связанного с процедурой, и не обеспечивает доступа к этой потенциально полезной процедуре.Наряду с проверкой соответствующих протоколов исследований по вопросам этики исследований служба клинической этики больницы может использоваться в качестве ресурса для предоставления своевременной этической проверки с учетом индивидуальных обстоятельств пациента.

В этой статье мы сосредоточились на этических проблемах на клиническом уровне, рассмотрев фундаментальный вопрос: «Когда, если вообще когда-либо, этически оправдано для врача предлагать операцию по сохранению фертильности ребенку препубертатного возраста?» Помимо этого уровня «врач-пациент», существуют также важные этические проблемы на более широком социальном и структурном уровне.Эти этические вопросы касаются, в частности, стоимости (первоначальной процедуры, хранения тканей и последующего лечения, связанного с бесплодием, во взрослом возрасте) и, соответственно, равного доступа. Остается насущная потребность в существенном и подробном этическом анализе этих более широких вопросов.

Дети препубертатного возраста, рожденные крупными для гестационного возраста, имеют более низкие концентрации ДГЭАС в сыворотке крови, чем дети с более низкой массой тела при рождении

Насколько нам известно, ранее не было опубликованных отчетов об уровнях ДГЭАС или раннем адренархе у детей с LGA.В этом исследовании у детей препубертатного возраста, рожденных LGA, уровень ДГЭАС в сыворотке был ниже по сравнению с детьми, рожденными SGA, или детьми, рожденными SGA и AGA вместе взятыми. Низкая масса тела при рождении и раннее изменение массы тела (0-2 года) были связаны с уровнями ДГЭАС, а распространенность биохимического адренархе была самой высокой среди детей с самыми высокими уровнями ИФР-1. Различий в уровнях ДГЭАС между полами не было.

Предыдущие исследования показали связь между низким размером тела при рождении и повышенным уровнем ДГЭАС в сыворотке в более позднем детстве (1, 2, 26).Кроме того, исследование Avon Longitudinal Study of Parents and Children с большой популяционной выборкой детей показало, что отрицательная взаимосвязь между массой тела при рождении и более поздним препубертатным уровнем ДГЭАС в сыворотке сохраняется на протяжении всего диапазона нормального веса при рождении (20). Наше исследование показывает, что тенденция к низким уровням ДГЭАС в препубертатном периоде распространяется на детей, рожденных с LGA. Следовательно, дети, рожденные LGA, не склонны к развитию PA, который был связан с более поздним метаболическим риском (6, 7, 8, 9).Уровни андрогенов надпочечников не имеют U-образной связи с размером тела при рождении, как это могут иметь некоторые другие метаболические риски и исходы (10, 11). Поскольку последующих исследований не существует, последующее значение более низких уровней ДГЭАС у детей, рожденных с LGA, остается неизвестным.

Метаболическое программирование во время внутриутробного развития (например, задержка внутриутробного развития) и в раннем постнатальном развитии, а также повышенные уровни ИФР-1 и инсулина у детей, рожденных с SGA, с догоняющим ростом были связаны с повышенной секрецией андрогенов надпочечниками в препубертатном периоде (20 ).Эти факторы могут, по крайней мере, частично объяснить отрицательную связь между массой тела при рождении и более поздними уровнями ДГЭАС в сыворотке, поскольку у большинства детей, рожденных в SGA и LGA, наблюдается догоняющий и догоняющий рост соответственно. Это может указывать на большее влияние модели роста в раннем детстве, чем размер тела при рождении, на более позднюю выработку андрогенов надпочечниками и ее последствия.

Наши данные не показали различий в уровнях ДГЭАС между полами. В предыдущем исследовании у девочек уровень ДГЭАС был выше, чем у мальчиков, но в этом исследовании ДГЭАС не был скорректирован с учетом ИМТ или возраста (27).Когда эти факторы принимаются во внимание, не ожидается различий в уровне ДГЭАС в сыворотке между полами (24).

В нашем исследовании дети, рожденные с SGA и AGA, не имели существенной разницы в уровнях ДГЭАС, но масса тела при рождении была отрицательно связана с препубертатными уровнями ДГЭАС во всей исследуемой популяции, что подтверждает ранее описанную связь (1, 2). Одной из причин относительно высоких уровней ДГЭАС у наших детей, рожденных с АГА, может быть то, что их ИМТ SDS выше среднего значения для популяции (21) при обследовании.Ранний догоняющий рост и вес в детстве, по-видимому, оказывают сильное влияние на уровни ДГЭАС в препубертатном периоде (20, 28), что также было заметно в нашем исследовании.

Ни у одного ребенка в этом исследовании не было волос на лобке или в подмышечных впадинах, что допустимо, поскольку появление клинических признаков ПА связано с уровнем андрогенного эффекта (в порядке возрастания: запах тела взрослого человека, жирные волосы, комедоны и лобковые или подмышечные волосы) (25), хотя возможны различия из-за этнической принадлежности. Распространенность детей с некоторыми клиническими признаками ПА и девочек с клиническими признаками ПА и уровнем ДГЭАС ⩾37 мкг/дл в нашем исследовании была ниже, чем в предыдущем финском исследовании с большей популяцией (24).Участники, которые были моложе в нашем исследовании, могли бы объяснить разницу. Кроме того, доля детей с биохимическим адренархе в нашем исследовании была выше, чем в данных Mäntyselkä и соавт. (24). Повышенная масса тела связана с ПА (9, 17), и дети, принадлежащие к группам LGA и AGA, в нашем исследовании были несколько тяжелее, чем дети в предыдущем исследовании (24). Таким образом, наши результаты хорошо согласуются с ранее опубликованными финскими данными, хотя некоторые различия могут быть связаны с относительно небольшим размером выборки в текущем исследовании.

Повышенные концентрации IGF-1 ранее были продемонстрированы у девочек препубертатного возраста (19, 29) и мальчиков (27) с ПА по сравнению с контрольной группой того же возраста. IGF-1 стимулирует стероидогенез в клетках коры надпочечников, и его концентрация в сыворотке увеличивается при избыточной массе тела и гиперинсулинизме (см. обзоры (ссылки 3, 4)). В нашем исследовании линейный регрессионный анализ показал тенденцию между уровнями ИФР-1 и ДГЭАС в сыворотке, а самая высокая распространенность биохимического адренархе была обнаружена у детей с самыми высокими уровнями ИФР-1 в сыворотке.Предполагается также, что гиперинсулинизм способствует развитию ПА (4). Однако наше исследование не показало связи инсулина с ДГЭАС. В нашем предыдущем исследовании девочки препубертатного возраста с ПА имели несколько более высокие концентрации инсулина в сыворотке, стимулированные оральным тестом на толерантность к глюкозе, чем девочки из контрольной группы, но базальные концентрации инсулина были одинаковыми (7).

Сильные стороны этого исследования включают подробное физическое обследование, включая клинические признаки адренархе и пубертатную стадию. Кроме того, участники исследования были зачислены строго в соответствии с размером тела при рождении, а группа AGA была выбрана для представления детей, близких к среднему весу и росту при рождении.Кроме того, чтобы уменьшить влияние искажающих факторов, мы скорректировали наши анализы для SDS ИМТ и возраста. Основным ограничением этого исследования является относительно небольшой размер выборки, влияющий на статистическую мощность исследования.

В заключение, LGA при рождении был связан с более низкими уровнями ДГЭАС в препубертатном периоде, в то время как малый размер тела при рождении и ранний догоняющий рост предсказывали повышенные уровни ДГЭАС. Это предполагает, что генетические или ранние эпигенетические факторы влияют на секрецию андрогенов надпочечниками и адренархе.IGF-1 может быть посредником в этом процессе.

Профилактика самоубийств у детей препубертатного возраста — Просмотр полного текста

По оценкам, суицидальные мысли и поведение составляют 4-16% и 1,5% (соответственно) среди детей в возрасте 6-12 лет. Однако в настоящее время не существует проверенных мер по предотвращению самоубийств, специально разработанных для этой группы населения.

Это исследование направлено на: (1) проверку осуществимости и приемлемости вмешательства по планированию безопасности для детей препубертатного возраста (C-SPI) у 30 детей (в возрасте 6-12 лет), которые угрожали самоубийством, проявляли суицидальное поведение или сообщали о суицидальных мыслях, и их родителей, и (2) улучшить понимание следователем суицидальных мыслей и поведения в этой возрастной группе.Результаты текущего проекта будут использованы для дальнейшей разработки C-SPI, а также для разработки предварительного руководства и соответствующей политики для использования клиницистами.

Вмешательство по планированию безопасности (SPI) — это краткий, основанный на протоколе и индивидуально настраиваемый инструмент, в котором используются основанные на фактических данных методы предотвращения самоубийств. SPI направлен на то, чтобы предоставить человеку инструменты быстрого отвлечения и преодоления суицидального кризиса, не реагируя на суицидальные мысли. SPI использовался в исследовании «Лечение попыток самоубийства подростков» среди молодежи в возрасте 12–19 лет, и было установлено, что он осуществим и приемлем для взрослых пациентов и персонала, а также для клиницистов, работающих с подростками.Также была подтверждена его эффективность в снижении риска самоубийств среди ветеранов. SPI может хорошо подходить для детей, поскольку в нем используются конкретные способы, с помощью которых человек может распознать свою реакцию, а также конкретные методы преодоления дистресса, что соответствует стадии развития детей препубертатного возраста. Кроме того, совместный подход к индивидуальному плану безопасности, адаптированный к суицидальному человеку, позволит привлечь ребенка к вмешательству. SPI представляет собой вмешательство, которым относительно легко управлять, и поэтому, если оно окажется подходящим для этой возрастной группы, его можно будет внедрить в различных условиях, ориентированных на детей, включая школы.Цель исследования — оценить приемлемость и осуществимость вмешательства по планированию безопасности для детей препубертатного возраста (C-SPI) среди суицидальных детей и их родителей. Кроме того, дети будут опрошены и оценены на предмет импульсивности, предвзятости внимания, раздражительности и навыков преодоления трудностей.

границ | Проспективное исследование сохранения фертильности у девочек препубертатного возраста и подростков, перенесших гематологическую трансплантацию стволовых клеток 1980-е годы.

Сегодня ТГСК является хорошо зарекомендовавшим себя и часто излечивающим методом лечения тяжелых доброкачественных и злокачественных заболеваний. ТГСК у больных лейкемией проводится в период ремиссии, а это означает, что до ТГСК девочки уже месяцами или годами лечились по разным лейкозным протоколам. Известно, что химиотерапевтическое кондиционирование перед ТГСК, иногда в сочетании с тотальным облучением тела, серьезно повреждает гонады, что вызывает эндокринную дисфункцию, гонадную недостаточность и высокий риск постоянного бесплодия у обоих полов (1).Сообщалось также о токсичности HSCT для гонад у детей (2–4). У девочек токсичность ТГСК для яичников может привести к раннему ухудшению или отсутствию полового созревания и преждевременной недостаточности функции яичников (2, 5). Риск преждевременной недостаточности яичников, по-видимому, увеличивается с возрастом при ТГСК и выше, если используются алкилирующие препараты или облучение всего тела (1, 2, 6–8). В целом кондиционирование, необходимое для ТГСК у пациентов со злокачественным диагнозом, требует более интенсивного и более гонадотоксического лечения по сравнению с пациентами с доброкачественным диагнозом, где назначенный режим лечения не оказывает такого же решающего влияния на выживаемость пациентов.Поздние эффекты ТГСК побудили к внедрению протоколов консолидации с уменьшенным воздействием, которые показали положительное влияние на фертильность после лечения при применении в молодой популяции (9, 10).

Текущие программы сохранения фертильности были разработаны во многих центрах по всему миру. Если пациенты своевременно направляются к врачу, консультирование и проведение мероприятий по сохранению фертильности не задерживают начало запланированного лечения рака (11–13). Поскольку будущая фертильность является одним из наиболее важных вопросов, поднимаемых пациентами-подростками и взрослыми, пережившими рак (14), педиатры, специалисты в области репродуктивной эндокринологии, онкологии, хирургии и репродуктивной медицины, а также квалифицированные лабораторные ресурсы все больше вовлекаются в сложный процесс. оказания услуг по сохранению фертильности маленьким пациентам и детям.Решение о том, сколько времени имеется для сохранения фертильности перед началом химиотерапии для лечения рака, следует обсудить с лечащим онкологом. В некоторых случаях лучше отложить забор ткани яичников до тех пор, пока пациентка не получит химиотерапию и не улучшится состояние здоровья. Хотя сбор репродуктивных клеток или тканей после химиотерапевтического лечения не является оптимальным (5), обильный овариальный резерв у молодых девушек может позволить использовать эту стратегию (15).

В Швеции и других странах Северной Европы программы сохранения фертильности предлагаются бесплатно в университетских больницах третичного уровня для всех пациентов, которым предстоит лечение с риском последующего бесплодия (16). Для девочек препубертатного возраста единственным доступным вариантом сохранения фертильности является криоконсервация ткани яичника (17). Постпубертатные девочки имеют дополнительную возможность криоконсервации ооцитов при условии, что есть время для контролируемой стимуляции яичников и согласия на трансвагинальную аспирацию фолликулов для извлечения ооцитов (13).

Программа сохранения фертильности в Клинике репродуктивной медицины Каролинской университетской больницы была начата в 1970-х годах, когда впервые стали доступны методы замораживания спермы. С 1998 года программа также включала криоконсервацию эмбрионов, ткани яичников, а затем и ооцитов, которые могут быть выбраны женщинами, девочками и трансгендерными мужчинами перед гонадотоксическим лечением. В настоящее время все пациенты наблюдаются в рамках долгосрочного проспективного обсервационного исследования для оценки безопасности и эффективности предлагаемого лечения, и результаты по этой когорте были опубликованы (13, 18–21).

В настоящее время проведено всего несколько исследований, в которых сообщается о долгосрочной фертильности и исходе беременности у девочек, получавших сохранение фертильности перед высокогонадотоксичной химиотерапией из-за тяжелого доброкачественного или злокачественного заболевания (6, 13, 22, 23). В этом исследовании мы сообщаем о предполагаемой когорте девочек и женщин-подростков, перенесших ТГСК по поводу злокачественных и тяжелых доброкачественных заболеваний, а также о результатах лечения для сохранения фертильности, проведенного до или после ТГСК, а также об отдаленных репродуктивных исходах и общей выживаемости.

Материалы и методы

Источник данных и выборка для исследования

Это одноцентровое проспективное исследование сохранения фертильности и долгосрочных результатов у молодых девушек и подростков, перенесших ТГСК. В период с 1990 по 2017 год у этой когорты было диагностировано злокачественное или тяжелое доброкачественное заболевание в возрасте от 0 до 19 лет, и они были направлены в Центр детской онкологии, эндокринологии и репродуктивной медицины (Каролинская университетская больница, Стокгольм) до или после ТГСК.Репродуктивные исходы и смертность пациентов наблюдались до 31 января st 2021. Все режимы кондиционирования для ТГСК, которые включали бусульфан или мелфалан, а также режимы с высокими дозами другой алкилирующей химиотерапии в сочетании с облучением всего тела, были отнесены к категории имеющих высокий риск вызывающих бесплодие. Кондиционирование с использованием более низких доз алкилирующей химиотерапии с облучением всего тела или без него было отнесено к категории лечения промежуточного риска.

Стандартизированное консультирование девочек и подростков

Во время консультирования как педиатр, так и специалист по репродуктивной медицине предоставляли устную и письменную информацию, адаптированную к возрасту, по сохранению фертильности (13).Консультирование пациентов и их семей включало информацию о доступных вариантах сохранения фертильности, а также об альтернативных способах достижения будущего родительства, таких как донорство яйцеклеток или усыновление. Также была предложена возможность вернуться для сохранения фертильности после завершения лечения.

Методы сохранения фертильности

Извлечение ткани яичника планировалось и выполнялось в течение нескольких дней, а также за 1-2 недели до начала режима кондиционирования и ТГСК, когда это было возможно.Операция проводилась лапароскопически под общей анестезией и обычно планировалась одновременно с другими необходимыми процедурами, такими как введение центральной линии. Биопсия яичников или односторонняя овариэктомия выполнялись в зависимости от размера яичника и протокола лечения. Корковое вещество яичника нарезали на небольшие кусочки (5 x 5-10 мм, толщиной около 1 мм) и криоконсервировали путем медленного замораживания или витрификации. Для криоконсервации ооцитов подросткам после менархе предлагались стимуляция яичников и извлечение ооцитов.Для стимуляции яичников гонадотропинами требуется стимуляция гонадотропином в течение 1-2 недель перед трансвагинальной аспирацией фолликулов. Процедуры забора ооцитов проводились под седацией и местной анестезией.

Гистопатология

Гистопатологический анализ ткани яичников выполнен в отделении клинической патологии и цитологии Каролинской университетской больницы. Один кусочек ткани использовали для оценки наличия фолликулов и оценки фолликулярной плотности.Также была запрошена оценка на наличие злокачественных клеток.

Наблюдение за пациентами

После завершения химиотерапии и ТГСК девочки препубертатного возраста наблюдались в отделении детской онкологии и детской эндокринной хирургии. Оценивали прогрессирование полового созревания и уровень гормонов. Измерения фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и антимюллерова гормона (АМГ) проводились в Центральной лаборатории клинической химии Каролинской университетской больницы. Детский эндокринолог отвечал за инициацию индукции полового созревания и заместительную гормональную терапию в подростковом возрасте.

Пациенткам рекомендовалось вернуться в репродуктивную клинику после завершения химиотерапии для оценки оставшегося овариального резерва. Если сохранение фертильности не проводилось во время лечения ТГСК из-за отсутствия направления, ограничений по времени или по выбору пациентки, криоконсервация ткани яичника или ооцитов предлагалась как вариант после ТГСК до тех пор, пока сохранялась некоторая активность яичников.

Статистический анализ

Результаты лечения для сохранения фертильности сравнивали между пациентами с доброкачественным и злокачественным диагнозом, а также между пациентами до и после ТГСК.Критерий хи-квадрат Пирсона использовался для категориальных переменных, а критерий суммы рангов Уилкоксона для непрерывных переменных из-за ненормальных распределений.

Управление данными и анализ выполнялись с использованием Stata (StataCorp. 2019. Stata Statistical Software: Release 16: StataCorp LLC). Все тесты были двусторонними с уровнем значимости 5%.

Результаты

В когорту вошли 39 пациенток в возрасте от 0 до 19 лет на момент постановки диагноза, направленных на консультацию по вопросам бесплодия в период с октября 1998 г. по июнь 2020 г. (таблица 1).Показанием для ТГСК было злокачественное заболевание у 25 пациентов и тяжелое гематологическое заболевание у 14 пациентов. Наиболее распространенными злокачественными диагнозами были лейкемия, лимфома и саркома, тогда как апластическая анемия и талассемия были наиболее распространенными доброкачественными диагнозами. До ТГСК 21 пациентке со злокачественным новообразованием проводилось кондиционирование с высоким риском развития бесплодия, а 4 пациента получали лечение промежуточного риска. ТГСК была проведена 17 пациентам в первой ремиссии и 8 пациентам во второй ремиссии.При доброкачественных заболеваниях режим кондиционирования был классифицирован как высокий риск у 6 пациентов и средний риск у 8 пациентов. После консультации 34 из 39 направленных пациенток удалось сохранить фертильность. Пять пациентов, которым не проводилась FP, прошли курс кондиционирования высокого риска для ТГСК из-за злокачественного заболевания в возрасте 0-4 лет. Их консультировали через 9-17 лет после ТГСК, когда у них был высокий ФСГ (>20 МЕ/л) и неопределяемый АМГ (<0,05 мкг/л; один отсутствует).

Таблица 1 Описание когорты.

Криоконсервация ткани яичника

Криоконсервация ткани яичника была выполнена у 28 пациенток (таблица 2). Среди 16 пациентов со злокачественным новообразованием 11 были подвергнуты биопсии до ТГСК, 5 находились во второй ремиссии. Остальным пяти пациентам со злокачественными показаниями была проведена ТГСК с кондиционированием высокого риска во время биопсии. Восемь из 12 пациентов с доброкачественным заболеванием перенесли ТГСК на момент взятия биопсии, из которых четверо прошли кондиционирование с высоким риском.Медиана возраста при криоконсервации ткани яичника составила 15 лет у пациенток с доброкачественным заболеванием и 13 лет у пациенток со злокачественным заболеванием. Биопсия яичников разного размера была выполнена у 24 пациенток, односторонняя овариэктомия выполнена у 4 пациенток.

Таблица 2 Криоконсервация ткани яичника по показаниям.

Гистопатологический анализ одного образца ткани яичника был выполнен в 21 образце. Из этих образцов 11 были взяты до ТГСК и 10 после ТГСК (таблица 3).Фолликулы были обнаружены в 17 из 21 исследованного образца. Фолликулы были обнаружены во всех 11 проанализированных образцах, взятых до ТГСК, и в 6 из 10 образцов, взятых после ТГСК (p=0,020). Плотность фолликулов варьировала от 1 до 1519/мм 2 в образцах, содержащих фолликулы. Не было существенной разницы в средней плотности фолликулов между образцами пациентов с доброкачественными и злокачественными заболеваниями (медиана 25 против 49, р = 0,721) или между образцами, взятыми до и после ТГСК (медиана 56 против 23, р = 0).268). В то время как образец с самой высокой плотностью фолликулов (1519/мм 2 ) был взят после ТГСК с кондиционированием высокого риска у пациента, который находился во второй ремиссии, общая тенденция заключалась в том, что образцы, взятые после ТГСК, с меньшей вероятностью содержали какие-либо фолликулы. 100% против 60%, р = 0,020). Среди пациенток с кондиционированием высокого риска злокачественного заболевания, у которых после ТГСК сохранилась ткань яичника, фолликулы были обнаружены в двух из пяти проанализированных образцов. Среди восьми пациенток с доброкачественными заболеваниями, у которых была криоконсервирована ткань яичника после ТГСК, фолликулы были обнаружены в четырех из пяти проанализированных образцов, три из которых были получены от пациенток, подвергшихся кондиционированию высокого риска, и один – после кондиционирования промежуточного риска.

Таблица 3 Криоконсервация ткани яичника до и после ТГСК.

Криоконсервация ооцитов

Двум пациенткам со злокачественным новообразованием и ни одному пациенту с доброкачественным заболеванием перед ТГСК проводилась стимуляция яичников для криоконсервации ооцитов. После ТГСК семь пациенток получили стимуляцию яичников для криоконсервации ооцитов (таблица 4). У трех из этих пациентов было доброкачественное заболевание, медиана ФСГ 5,4 (диапазон 1,0-5,8), и у четырех было злокачественное заболевание, медиана ФСГ 6,8 (диапазон 2.2-13.0). Двое пациентов со злокачественным заболеванием получали лечение с высоким риском во второй ремиссии, двое получали лечение с промежуточным риском в первой и второй ремиссии, соответственно, в то время как все трое с доброкачественным заболеванием получали лечение с промежуточным риском. У трех из этих семи пациенток ранее была криоконсервирована ткань яичника. Все пациентки криоконсервировали как минимум один ооцит (медиана 5, диапазон 1-13) после одного или двух циклов стимуляции. Средний возраст при первой криоконсервации ооцитов составил 20 лет у пациенток с доброкачественными заболеваниями и 16 лет у пациенток со злокачественными опухолями.

Таблица 4 Криоконсервация ооцитов после ТГСК, по показаниям.

Долгосрочное наблюдение

За группой наблюдали в среднем 17 лет после ТГСК (диапазон 0–31 год). Четыре девочки, больные лейкемией, умерли от своей болезни; 0, 0, 4 и 9 лет после ТГСК. У всех этих девочек была криоконсервированная ткань яичника, и ни у одной из них не было криоконсервированных ооцитов.

После ТГСК у 11 из 14 пациенток (86 %), получавших лечение по поводу доброкачественного заболевания, и у 6 из 21 пациентки (29 %) со злокачественным заболеванием были спонтанные менархе или продолжались менструации (p = 0.001). Преждевременная недостаточность яичников после ТГСК произошла у 3 из 14 пациенток (21%) с доброкачественными заболеваниями и у 15 из 21 пациенток (71%) со злокачественными новообразованиями (р=0,004). У одной пациентки возобновились менструации, но позже во время наблюдения у нее возникла преждевременная недостаточность яичников, а данные о 4 пациентках отсутствуют.

В конце наблюдения (31 января st 2021) 28 из 34 пациенток, у которых была криоконсервированная ткань яичника или ооциты, были живы и были в возрасте не менее 20 лет (медиана 28, диапазон 20–39).На данный момент у семи пациентов есть как минимум один ребенок. 21 взрослая женщина, у которой еще не было детей в конце наблюдения, были моложе, чем 7 женщин, у которых был хотя бы один ребенок (средний возраст 27 против 31, p<0,001). Ни у одной из зачавших женщин не было сохраненных яйцеклеток. Ни одна из девяти женщин с криоконсервированными ооцитами еще не вернулась на утилизацию.

Среди женщин с ранее диагностированными доброкачественными заболеваниями трое зачали естественным путем и одна с помощью инсеминации спермой. Две из женщин, которые зачали естественным путем, подвергались кондиционирования с высоким риском.Трем пациенткам из этой когорты повторно трансплантировали ткань яичника, и все они подвергались кондиционированию с высоким риском. Во всех случаях проводилась стимуляция яичников, в двух из которых удалось получить яйцеклетки и перенести эмбрионы, а у одной женщины, получавшей ТГСК по поводу злокачественного заболевания в стадии первой ремиссии, наступило зачатие. Кроме того, две женщины, лечившиеся от злокачественных заболеваний, стали родителями, одна благодаря донорству яйцеклеток, а одна усыновила ребенка. Обе эти женщины прошли кондиционирования высокого риска для HSCT во второй ремиссии.

ФСГ после ТГСК оценивали у 33 пациентов, и его уровни были значительно выше в группе, получавшей лечение по поводу злокачественного заболевания, чем в группе, получавшей лечение по поводу доброкачественного заболевания (медиана 29,5 мМЕ/мл, диапазон 2,2-127, и медиана 5,6 мМЕ/мл, диапазон 1-58 соответственно, р=0,016). АМГ измеряли у 23 пациентов после ТГСК и имели среднее значение 0,5 мкг/л (диапазон 0–1,9) в группе, получавшей лечение по поводу доброкачественных заболеваний, и 0,08 мкг/л (диапазон 0–1,3) в группе, получавшей лечение по поводу злокачественных новообразований (p =0,235).

Обсуждение

Наше исследование по сохранению фертильности, включая использование экспериментальных методов, таких как криоконсервация ткани половых желез, у детей препубертатного и подросткового возраста обоих полов продолжается с 2002 г. (18).В этой когорте 39 девочек и подростков, перенесших ТГСК для лечения злокачественных или тяжелых доброкачественных заболеваний, получили консультации по сохранению фертильности, и 34 пациентки решили продолжить, тогда как пятеро после консультации отказались от сохранения фертильности. Высокий уровень участия среди включенных пациентов отражает необходимость консультирования по вопросам фертильности даже в молодом возрасте. Это подтверждается исследованиями, показывающими, что фертильность является одной из основных проблем молодых пациентов (24, 25).В общей сложности 28 пациенток в группе криоконсервировали ткань яичника, а девять смогли криоконсервировать ооциты. Операции по сохранению фертильности удалось выполнить перед ТГСК у 17 пациентов. Показатель сохранения фертильности после ТГСК составил 51% (20/39), сюда входят как пациентки, ранее не подвергавшиеся процедурам сохранения фертильности, так и пациентки, у которых ранее была проведена криоконсервация ткани яичника. Дополнительная попытка сохранения фертильности за счет криоконсервации ооцитов может иметь особое значение для пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, когда повторная трансплантация ткани может вновь вызвать злокачественное новообразование.

Наши результаты показывают, что ТГСК отрицательно влияет на фертильность у всех пациентов и более заметно в группе пациентов со злокачественными новообразованиями. Из-за небольшого числа пациентов в нашей когорте, получивших тотальное облучение тела, мы не смогли оценить негативное влияние на фертильность, показанное в предыдущих исследованиях (1, 2, 6–8). В когорте девочек со злокачественным заболеванием мы наблюдали значительно более высокий риск преждевременной недостаточности яичников и более низкую вероятность обнаружения фолликулов в ткани яичника, извлеченной после лечения ТГСК.Подростки, у которых возобновились менструации, могли успешно пройти криоконсервацию ооцитов после ТГСК. Среди этих пациенток медиана АМГ, количество извлеченных ооцитов и ФСГ существенно не отличались между пациентками со злокачественными и доброкачественными заболеваниями, а ФСГ не превышал нормального значения для женщин фертильного возраста, что согласуется с предыдущими исследованиями (26). Однако ФСГ, измеренный у всех пациентов, показывает гонадотоксический эффект лечения, особенно заметный в группе пациентов, получавших лечение по поводу злокачественного заболевания.Также стоит отметить, что при рассмотрении полной группы пациентов со злокачественными новообразованиями измеренная медиана АМГ находится значительно ниже среднего значения для возрастной группы, а медиана ФСГ значительно выше (26, 27). Эти результаты согласуются с ранее наблюдаемой тенденцией среди женщин, которые вернулись после сохранения фертильности, чтобы попытаться забеременеть, где был обнаружен значительно более низкий уровень живорождения среди выживших после злокачественного заболевания по сравнению с женщинами с предыдущим доброкачественным заболеванием (6, 13, 22, 23).

Результаты показывают, что направление на консультацию и лечение бесплодия перед ТГСК имеет первостепенное значение для пациентов, перенесших ТГСК. В то время как криоконсервация ооцитов может по-прежнему оставаться предпочтительным вариантом для сохранения фертильности, криоконсервация ткани яичника быстро становится признанным методом успешной беременности, и ее следует поощрять у молодых женщин и в случаях с ограниченным временем (28). Были также попытки культивировать фолликулы in vitro для получения зрелых ооцитов из ткани яичника с многообещающими результатами (29).

Это исследование ограничено небольшим размером и неоднородностью когорты. Хотя исследование является проспективным с долгосрочным наблюдением за пациентами, информация о попытках лечения бесплодия или живорождениях, происходящих за пределами нашего центра, могла быть упущена. Возраст женщин с успешными беременностями значительно выше, чем средний возраст всей когорты, который ниже, чем средний возраст матерей в первый раз в Стокгольме (30). Кроме того, учитывая сложные методы лечения, которым подверглись пациенты в когорте, вполне вероятно, что коэффициент использования будет увеличиваться при более длительном наблюдении.Чтобы лучше прогнозировать фертильность после ТГСК, в более крупных когортных исследованиях необходимо изучить дополнительные факторы, такие как комбинированное влияние возраста, режима лечения и индивидуальных тенденций в резерве ооцитов.

Выводы

Результаты этого исследования подчеркивают необходимость сохранения фертильности у девочек препубертатного возраста и девочек-подростков, которым планируется ТГСК, из-за гонадной токсичности, присущей кондиционированию ТГСК. Своевременное консультирование по вопросам бесплодия и возможность сохранения фертильности должны быть предложены всем молодым пациенткам до или даже после ТГСК, когда это возможно.

Сегодня у нас нет инструментов для точного прогнозирования того, какие пациенты потеряют фертильность, хотя пациенты со злокачественными диагнозами подвергаются большему риску по сравнению с пациентами, получающими лечение по поводу доброкачественных диагнозов. Овуляция и фертильность могут быть сохранены после ТГСК, но преждевременная недостаточность яичников в раннем возрасте, до того, как пациентка планирует создать семью, представляет значительный риск. Наше исследование показывает, что сохранение фертильности может быть достигнуто как до, так и после ТГСК, и что эти процедуры повышают шансы на будущую фертильность.Пациентки, у которых ранее была криоконсервирована ткань яичника, могут получить пользу от дополнительной криоконсервации ооцитов, поскольку это снижает вероятность повторного появления злокачественных новообразований через трансплантат, а использование витрифицированных ооцитов в настоящее время установлено в большинстве репродуктивных центров. Консультирование по вопросам фертильности и оценка оставшегося потенциала фертильности даже после лечения ТГСК в детстве также могут дать возможность сохранить фертильность в подростковом возрасте.

Заявление о доступности данных

Первоначальные материалы, представленные в исследовании, включены в статью, дальнейшие запросы можно направлять соответствующим авторам.

Заявление об этике

Этическое разрешение на исследование и последующее наблюдение за пациентами до достижения ими совершеннолетия было предоставлено Советом по этике Каролинской университетской больницы (Dnr 427/03) и Региональным комитетом по этике Стокгольма (Dnr 2011/1158). -31/2, 2014/470-32, 2016/2530-32 и 2018/2255-32). Письменное информированное согласие на участие в этом исследовании было предоставлено законным опекуном/ближайшим родственником участников.

Авторские взносы

KR-W разработал исследование и оказал экономическую и административную поддержку.IW и KR-W собрали данные. IW и FL проанализировали данные. IW, FL, HN, BB и KR-W разработали и написали рукопись и отредактировали ее содержание. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Финансирование

Это исследование финансировалось за счет грантов Шведского детского онкологического фонда (номер гранта KP2016-0031, PR2016-0115), Шведского онкологического общества (номер гранта CAN 2017/704), исследовательских фондов Radiumhemmets (номер гранта 201313, 181272), окружной совет Стокгольма (номер гранта 20160626) и Каролинский институт (номер гранта 2020-00339) (от KARW).Источники финансирования не играли никакой роли в дизайне исследования, анализе или отчетности.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Авторы благодарят Бритт Густафссон, Анки Хьельт и Яцека Виниарски из отделения детской онкологии, Пера Люнгмана из отделения гематологии, Карстена Расмуссена из отделения гинекологии, а также действующих и бывших сотрудников отделения репродуктивной медицины. Медицина Каролинской университетской больницы, в частности Маргарета Фридстрем, Оути Ховатта, Юлиус Хрейнссон, Виктория Керос и Юдит Менезес.

Ссылки

1. Donnez J, Squifflet J, Jadoul P, Demylle D, Cheron AC, Van Langendonckt A, et al. Беременность и живорождение после аутотрансплантации замороженно-размороженной ткани яичника у пациентки с метастатическим заболеванием, перенесшей химиотерапию и трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Fertil Steril (2011) 95(5):1787.e1–4. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.11.041

CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Тибо Э., Родригес-Масиас К., Тривин С., Эспероу Х., Мишон Дж., Браунер Р.Функция яичников после трансплантации костного мозга в детском возрасте. Пересадка костного мозга (1998) 21(3):287–90. doi: 10.1038/sj.bmt.1701075

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

3. Коэн А., Бекасси А.Н., Гайеро А., Фарачи М., Зекка С., Тичелли А. и др. Рабочие группы по педиатрии и отдаленным последствиям EBMT. Эндокринологические поздние осложнения после ТГСК у детей. Пересадка костного мозга (2008) 41 (Приложение 2): S43–8. дои: 10.1038/bmt.2008.54

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

4. Pfitzer C, Orawa H, Balcerek M, Langer T, Dirksen U, Keslova P, et al. Динамика снижения и восстановления фертильности после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в детском и подростковом возрасте: результаты лонгитюдного исследования. J Cancer Res Clin Oncol (2015) 141(1):135–42. doi: 10.1007/s00432-014-1781-5

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

5.Биасин Э., Сальваньо Ф., Бергер М., Неси Ф., Куарелло П., Вассалло Э. и др. Криоконсервация ткани яичников у девочек, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток: опыт одного центра. Пересадка костного мозга (2015) 50(9):1206–11. doi: 10.1038/bmt.2015.111

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

6. Боргманн-Штаудт А., Рендторф Р., Рейнмут С., Хохманн С., Кейл Т., Шустер Ф.Р. и другие. Фертильность после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в детском и подростковом возрасте. Пересадка костного мозга (2012) 47(2):271–6. doi: 10.1038/bmt.2011.78

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

7. Ватанен А., Вильхельмссон М., Боргстрём Б., Густафссон Б., Таскинен М., Саринен-Пихкала У.М. и др. Функция яичников после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в детском и подростковом возрасте. Eur J Endocrinol (2014) 170:211–8. doi: 10.1530/EJE-13-0694

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

8.Jadoul P, Anckart E, Dewandeleer A, Steffens M, Dolmans MM, Vermylen C, et al. Клинико-биологическая оценка функции яичников у женщин, перенесших трансплантацию костного мозга по различным показаниям в детском и подростковом возрасте. Fertil Steril (2011) 96(1):126–33.e3. doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.03.108

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

9. Forgeard N, Jestin M, Vexiau D, Chevillon F, Ricadat E, Peffault de Latour R, et al. Проблемы, связанные с сексуальностью и фертильностью у женщин после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Transplant Cell Ther (2021) 27(5):432.e1–6. doi: 10.1016/j.jtct.2021.02.003.

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Google Scholar

10. Панасюк А., Насси С., Вейс П., Амролия П., Рао К., Кравчук-Рыбак М. и соавт. Функция гонад и фертильность после трансплантации стволовых клеток в детстве: сравнение режима кондиционирования пониженной интенсивности, содержащего мелфалан, с режимом миелоаблативной терапии, содержащим бусульфан. Br J Haematol (2015) 170(5):719–26. doi: 10.1111/bjh.13497

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

11. Rosendahl M, Andersen CY, Ernst E, Westergaard LG, Rasmussen PE, Loft A, et al. Функция яичников после удаления целого яичника для криоконсервации кусочков коры перед гонадотоксическим лечением: последующее исследование. Hum Reprod (2008) 23(11):2475–83. doi: 10.1093/humrep/den248

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

12. Кристенсен С.Г., Порс С.Е., Поулсен Л.С., Андерсен С.Т., Вакимото Ю., Идинг Андерсен С.Время от направления на криоконсервацию ткани яичника в когорте датских женщин. Acta Obstet Gynecol Scand (2019) 98(5):616–24. doi: 10.1111/aogs.13575

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

13. Родригес-Уоллберг К.А., Марклунд А., Лундберг Ф., Викандер И., Миленкович М., Анастасио А. и другие. Проспективное исследование женщин и девочек, подвергающихся сохранению фертильности по онкологическим и неонкологическим показаниям, в Швеции: тенденции выбора пациентов и преимущества выбранных методов после длительного наблюдения. Acta Obstet Gynecol Scand (2019) 98(5):604–15. doi: 10.1111/aogs.13559

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

14. Червен Б., Мичем Л., Уильямсон Льюис Р., Клоски Дж.Л., Гиллеанд Маршак Дж. Оценка модифицированной шкалы репродуктивных проблем среди взрослых, перенесших рак. J Adolesc Adult Oncol (2021). дои: 10.1089/jayao.2020.0219.

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Google Scholar

15. Родригес-Масиас Валлберг К.А., Керос В., Ховатта О.Клинические аспекты сохранения фертильности у пациенток. Детский рак крови (2009) 53(2):254–60. doi: 10.1002/pbc.21995

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

16. Родригес-Уоллберг К.А., Танбо Т., Тинканен Х., Турин-Кьельберг А., Недстранд Э., Китлински М. и др. Криоконсервация и трансплантация ткани яичников среди альтернатив сохранения фертильности в странах Северной Европы – Подборка результатов 20-летнего академического многоцентрового опыта. Acta Obstet Gynecol Scand (2016) 95(9):1015–26. doi: 10.1111/aogs.12934

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

17. Mulder RL, Font-Gonzalez A, Hudson MM, van Santen HM, Loeffen EAH, Burns KC, et al. Сохранение фертильности у женщин-пациентов с раком в детском, подростковом и молодом возрасте: рекомендации консорциума PanCareLIFE и Международной группы по гармонизации рекомендаций по поздним последствиям рака у детей. Lancet Oncol (2021) 22(2):e45–56.doi: 10.1016/S1470-2045(20)30594-5

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

18. Боргстрем Б., Фридстрем М., Густафссон Б., Юнгман П., Родригес-Уоллберг К.А. Проспективное исследование долгосрочных результатов у мальчиков препубертатного и пубертатного возраста, подвергшихся биопсии яичка для сохранения фертильности перед гематологической трансплантацией стволовых клеток. Детский рак крови (2020) 67(9):e28507. doi: 10.1002/pbc.28507

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

19.Родригес-Уоллберг К.А., Анастасио А., Вонхейм Э., Дин С., Мальмрос Дж., Боргстрем Б. Сохранение фертильности у молодых людей, подростков и детей, больных раком. Ups J Med Sci (2020) 125(2):1–9. doi: 10.1080/03009734.2020.1737601

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

20. Marklund A, Eloranta S, Wikander I, Laczna Kitlinski M, Lood M, Nedstrand E, et al. Эффективность и безопасность контролируемой стимуляции яичников с использованием протоколов антагонистов ГнРГ для экстренного сохранения фертильности у молодых женщин с раком молочной железы — проспективное общенациональное шведское многоцентровое исследование. Hum Reprod (2020) 35 (4): 929–38. doi: 10.1093/humrep/deaa029

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

21. Марклунд А., Лундберг Ф.Е., Элоранта С., Хедаяти Э., Петтерссон К., Родригес-Уоллберг К.А. Репродуктивные результаты после рака молочной железы у женщин с сохранением фертильности и без него. JAMA Oncol (2021) 27(1):86–91. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.5957

Полный текст CrossRef | Google Scholar

22. Dalle JH, Lucchini G, Balduzzi A, Ifversen M, Jahnukainen K, Macklon KT, et al.Современное состояние сохранения фертильности у детей и подростков, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток: отчет о совещании экспертов Рабочей группы по педиатрическим заболеваниям (PDWP) Европейского общества трансплантации крови и костного мозга (EBMT) в Бадене, Австрия , 29–30 сентября 2015 г. Пересадка костного мозга (2017) 52(7):1029–35. doi: 10.1038/bmt.2017.21

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

23. Jensen AK, Rechnitzer C, Macklon KT, Ifversen MR, Birkebæk N, Clausen N, et al.Криоконсервация ткани яичника для сохранения фертильности в большой группе молодых девушек: фокус на половое развитие. Hum Reprod (2017) 32(1):154–64. doi: 10.1093/humrep/dew273

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

24. Klosky JL, Simmons JL, Russell KM, Foster RH, Sabbatini GM, Canavera KE, et al. Фертильность как приоритет среди подростков из группы риска, у которых впервые диагностирован рак, и их родителей. Support Care Cancer (2015) 23(2):333–41.doi: 10.1007/s00520-014-2366-1

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

25. Янг К., Шляхцева К., Натараджан Л., Майерс Э., Дитц А.С., Горман Дж. Р. и другие. Консультирование по вопросам фертильности перед лечением рака и последующими репродуктивными проблемами среди женщин-подростков и молодых взрослых, перенесших рак. Рак (2019) 125(6):980–9. doi: 10.1002/cncr.31862

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

26. Fang T, Su Z, Wang L, Yuan P, Li R, Ouyang N, et al.Прогностическое значение возрастных уровней ФСГ для исхода ЭКО-ЭТ у женщин с нормальной функцией яичников. Reprod Biol Endocrinol (2015) 13:63. doi: 10.1186/s12958-015-0056-6

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

27. Shebl O, Ebner T, Sir A, Schreier-Lechner E, Mayer RB, Tews G, et al. Возрастное распределение базального уровня АМГ в сыворотке у женщин репродуктивного возраста и предположительно здоровой когорты. Fertil Steril (2011) 95(2):832–4. дои: 10.1016/j.fertnstert.2010.09.012

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

28. Андерсон Р.А., Амант Ф., Браат Д., Д’Анджело А., Чува де Соуза Лопес С.М., Деместер И. и др. Руководство ESHRE: Сохранение женской фертильности. Hum Reprod Open (2020) 2020(4): hoaa052.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.